Полная версия

Главная arrow Математика, химия, физика arrow Биоорганическая химия

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>

Апуринизация и дезаминирование азотистых оснований.

В ДНК сравнительно часто и спонтанно происходит потеря пуринов, или апуринизация, и дезаминирование азотистых оснований. Так, ДНК каждой клетки человеческого организма ежедневно теряет около 5 тыс. пуринов. Результатом апуринизации является АР-сайт (англ, apurinic-apyrimidinic) — дезоксирибоза, лишенная основания:

При дезаминировании, аденин превращается в гипоксантин, гуанин — в ксантин, цитозин — в урацил:

Наиболее существенные нарушения считывания информации происходят при дезаминировании цитозина и аденина: обе реакции после репликации приводят к мутациям. Чаще всего дезаминируется цитозин; в ДНК каждой клетки за день происходит около 100 таких событий. При дезаминировании азотистых оснований, содержащих аминогруппу, образуются основания, не характерные для ДНК. Это обстоятельство позволяет репаративной системе клетки узнавать продукт дезаминирования и удалять его. Очевидно, что именно поэтому в ДНК, в отличие от РНК, вместо урацила присутствует тимин: урацил неотличим от продукта спонтанного дезаминирования цитозина.

Алкилирование азотистых оснований.

Многие вещества, обладающие канцерогенным действием, алкилируют (например, метилируют) основания ДНК. Наиболее частые продукты метилирования — O-6-метилгуанин, 7-метилгуанин, 3-метиладенин

Образование O-6-метилгуанина мутагенно, а два других продукта делают более лабильной N-гликозидную связь и могут способствовать апуринизации.

Размыкание пуринового цикла.

При ряде воздействий может происходить размыкание имидазольного цикла пуринового основания:

Образующийся при этом формамидопиримидин создает затруднения для репликации ДНК.

Действие ультрафиолетового излучения.

Основными нарушениями, возникающими под действием УФ-излучения, являются: насыщение двойных связей азотистых оснований, нарушение ароматичности и плоскостной структуры. При этом из двух соседних пиримидинов цепи ДНК образуются пиримидиновые димеры:

Образование пиримидиновых димеров в структуре ДНК микроорганизмов, вирусов, простейших приводит к образованию сшивок между полинуклеотид- ными цепями, нарушению процессов транскрипции и гибели клеток. Облучение бактерицидными лампами (УФ-излучения в области 205-280 нм) используется для дезинфекции воздуха в операционных и больничных палатах, воды, хирургического интрументария; активации фотополимеризации в терапевтической стоматологии. В губительное действие УФ-облучения определенный вклад вносит и изменение конформации и структуры белков, структуры мембран клеток микроорганизмов.

Мутагенное и онкогенное действие факторов внешней среды.

Под действием ряда мутагенов, у-облучения (облучение частицами высокой энергии) могут возникать ковалентные сшивки между цепями ДНК, двухцепочечные разрывы и т.д.

Ряд повреждений ДНК могут быть восстановлены под действием специальных репарирующих систем: нарушенный участок ДНК удаляется, а затем восстанавливается на матрице ненарушенной комплементарной цепи ДНК или другим способом.

В случае когда в процессе репарации ДНК вырезанный эндонуклеазами поврежденный участок восстанавливается с ошибками (например, в результате изменения первоначальной последовательности нуклеотидов) и, таким образом, передается в ряду клеточных поколений, то возникают мутации. Если такие структурные изменения происходят в протоонкогене (нуклеотидной последовательности ДНК, обусловливающей злокачественную трансформацию клетки), то это приводит к превращению протоонкогена в онкоген и синтезу мутантных регуляторных белков, осуществляющих отдельные стадии злокачественной трансформации клетки.

Возникновение онкогенных мутаций — стадия инициации канцерогенеза. Вызывающие канцерогенез агенты называются канцерогенами-инициаторами. Дальнейшие изменения клетки на пути злокачественного превращения вызывают промоторы канцерогенеза, которые обусловливают нарушения межклеточных взаимодействий, клеточного обмена, приводят клетку в состояние фенотипически выраженной опухолевой трансформации и к развитию опухоли.

Лекарственные средства на основе модифицированных нуклеиновых оснований. Нуклеозиды-антибиотики

Для лечения злокачественных новообразований используют антиметаболиты оснований пиримидинового и пуринового рядов, по строению похожие на естественные метаболиты (нуклеиновые основания), но не идентичные им, например 5-фторурацил и 6-меркаптопурин:

Антиметаболиты выступают в роли антагонистов урацила и пурина, нарушают синтез нуклеиновых кислот и тормозят рост злокачественной опухоли.

В клетках микроорганизмов, а также растительных и животных тканей содержатся некоторые нуклеозиды-антибиотики, которые похожи, но не идентичны обычным нуклеозидам, что позволяет им выступать в роли, антиметаболитов. Так, кордицепин, выделенный из грибов, является антиметаболитом аденозина и отличается от него только отсутствием 3'-ОН-группы в углеводном остатке:

Встраиваясь в цепь нуклеиновых кислот, кордицепин не может обеспечить образование 3'-5'-фосфодиэфирных связей, поэтому синтез нуклеиновых кислот обрывается, что ведет к гибели микроорганизмов.

Таким образом, небольшая разница в строении, а иногда и в конфигурации атома углерода С3 в углеводном остатке достаточна, чтобы соединение стало ингибитором синтеза нуклеиновых кислот. Это служит основой для создания новых лекарственных средств, действующих по принципу замещения метаболитов.

 
<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>