Полная версия

Главная arrow Агропромышленность arrow Возможности применения поликарбонильных соединений в ветеринарной практике структурных подразделений ФСИН России

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>

ВВЕДЕНИЕ

Специалистами-ветеринарами учреждений ФСИН России выполняются задачи поддержания здоровья, высокой работоспособности, а также проводится эффективная профилактика заболеваний животных. Проводимые мероприятия, безусловно, основаны на принципах целесообразности и эффективности, но немаловажной является и экономическая составляющая. Внедрение современных методов лечения также обусловлено определенными фармако-экономическими преимуществами, которые позволяют существенно уменьшить финансовые затраты в сравнении с традиционными, широко используемыми методами.

Целью настоящего исследования является определение некоторых возможностей использования поликарбонильных соединений, входящих в состав либо фитопрепаратов, либо новых веществ, перспективных антиоксидантов, а также успешное комбинирование современных противовоспалительных средств и антиоксидантов в ветеринарной практике учреждений ФСИН России.

БИОХИМИЧЕСКИЙ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ АСПЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ ПОЛИКАРБОНИЛЬНЫХ СТРУКТУР

Окислительный стресс как основа патологических состояний

К карбонильным относятся соединения, содержащие карбонильные группы (альдегиды, кетоны, кетокислоты, поли функциональные карбонилсодержащие вещества). Карбонильные соединения являются многочисленной группой веществ с различной биологической активностью.

Наиболее интересными с точки зрения химической структуры являются поликарбонильные соединения.

Карбонильная группа -С=0 представляет собой химическую структуру, которая является промежуточной функциональной группой между спиртовым гидроксилом и карбоксильной группой.

Все функциональные группы связаны между собой реакцией окисления: спиртовый гидроксил окисляется, образуя либо альдегиды, либо кетоны. Окисление альдегидов приводит к кислотам. Именно реакции окисления представляют собой с точки зрения биохимии сложный процесс взаимодействия различных структур с кислородом либо отщепление водорода.

Для того чтобы прогнозировать свойства биологически активных веществ, необходимо определить взаимосвязь в системе «структура - биологическая активность». В настоящее время это является трудновыполнимым.

Связь вкуса, аромата, биологического действия с химической структурой органических соединений до сих пор до конца не выяснена, существует лишь некоторая корреляция (см. схему I)[1].

Исторически наиболее широко изученными природными веществами были алкалоиды. Даже в малых концентрациях эти вещества обладают высокой биологической активностью.

Широко используются в медицине выделенные из растений семейства пасленовых (Solanaceae) атропин, соланин, а также кофеин, теобромин, эфедрин и т. д. С точки зрения химических структур эти вещества очень разнообразны. Но все они появляются в растении вследствие распада белков.

Схема 1. Взаимосвязь структуры и биологической активности органических соединений.

Образование алкалоидов связано с химическими превращениями аминокислот: гистидина, лизина, триптофана, тирозина, орнитина, а также аспарагиновой кислоты. Алкалоид никотин вырабатывается из аспарагиновой кислоты, но может вырабатываться и из триптофана. Производятся эти вещества в растениях разными способами.

Основные химические реакции, в которых происходит образование этих веществ - это реакция Манниха и образование оснований Шиффа.

В реакции Манниха для образования алкалоида используется карбанион, амин, карбонильное соединение, образование алкалоида может происходить в самой клетке или между несколькими клетками. В образовании оснований Шиффа участвуют кетоны, амины и альдегиды. Именно эта реакция является наиболее распространенным способом получения данных веществ[2].

Карбонильные соединения являются разнообразными структурами, которые обладают различными видами биологической активности. В природе целая группа соединений, обладающая такими видами активности, называется флавоноидами (схема 2)[3].

Схема 2. Классификация флавоноидов.

В каждой науке время от времени возникает идея, которая надолго определяет развитие данной области знания или даже всей науки в целом. К числу таких идей относится гипотеза о ведущей роли свободных радикалов (СР) в патогенезе многих заболеваний, а также старении человека и животных. Выдвинутая в 1950-е годы гипотеза предопределила не только развитие новой науки - биогеронтологии, но и создание целой прикладной отрасли - биомедицины.

К середине XX века ряд научных исследований доказал, что на молекулярном уровне инициаторами множества процессов в макроорганизме являются активные частицы молекул - свободные радикалы (СР). Они имеют свободные валентности (неспаренные электроны) и поэтому обладают высочайшей реакционной способностью.

СР вступают в реакции, при которых вновь образуются те же или другие активные СР. Такая последовательность регулярно повторяющихся реакций получила название цепной реакции. За разработку теории разветвленных цепных реакций с участием свободных радикалов ученые С. Хиншелвуд и советский химик Н.Н. Семенов в 1956 г. были удостоены Нобелевской премии по химии.

В 1954 г. Б.Н. Тарусов с сотрудниками возглавляемой им кафедры биофизики МГУ им. Ломоносова установили, что в тканях животных под действием ионизирующей радиации появляются токсичные продукты СР, а при окислении липидов - перекиси ненасыщенных жирных кислот

7

(НЖК). В те же годы Н.М. Эмануэль выдвинул гипотезу о том, что СР играют ключевую роль в онкогенезе и росте опухолей. Впервые вместе со своими сотрудниками Н.М. Эмануэль успешно применил ингибиторы свободнорадикальных реакций в медицинской практике - в онкологии, в травматологии и военной медицине.

Свободные радикалы постоянно образуются в организме человека и животных. В определенной концентрации эти соединения являются необходимыми, поскольку именно они инициируют различные специфические биохимические и физиологические процессы. Однако повышенный уровень свободных радикалов приводит к тому, что в качестве мишеней они выбирают клеточные мембраны и другие биомолекулы, в том числе нуклеиновых кислот, вызывая их повреждение. Таким образом, генетическая основа любого организма подвергается видоизменениям, что, безусловно, является нежелательным.

В последнее время выяснению роли и значения

свободнорадикального окисления (СРО) в норме и при патологии, определению места антиоксидантов в лечении различных заболеваний уделяется повышенное внимание. Свободные радикалы (СР) образуются в организме в результате метаболизма растворенного в тканях кислорода, и образующиеся при этом активные кислородные радикалы вызывают окисление липидов, белков в составе мембран, а также окисление полисахаридов и нуклеиновых кислот. Повреждающему действию свободнорадикальных частиц противостоит эндогенная многоуровневая антиоксидантная система организма. Однако при интенсивном образовании СР, с учетом лавинообразного характера цепного механизма реакций, приводящих к образованию свободных радикалов, а также при недостаточной активности антиоксидантной системы, компенсирующей последствия возникновения избытка свободных радикалов, возникает окислительный стресс, который может явиться причиной многочисленных патологий.

Свободнорадикальное окисление является базисным механизмом старения клеток, органов и тканей и вовлекается в патогенез практически всех известных болезней. При патологии эндогенная антиоксидантная система не справляется с возникающими нарушениями и требуется поступление антиоксидантов извне. Однако восполнение природных антиоксидантов, например, витамина Е, который обладает мягким действием и быстро теряет свою эффективность при введении в организм, не может обеспечить полного эффекта. В сравнении с природными, синтетические антиоксиданты обладают значительно более выраженным и мощным антиокислительным действием, хотя большинство из них являются свободными радикалами.

Свободные радикалы в организме человека и животных представлены в основном свободными радикалами кислорода (надперекись, перекись водорода, гидроксильный радикал (ОН), синглетный кислород) (таблица 1).

Таблица 1

Активные формы кислорода и родственных ему соединений

Соединения

Название

Формула

Относительная

активность

Радикальные

Супероксид

Of

0

Г идроперокси-радикал

НСОО*

1

Гидроксил радикал

• он

ю7

Алкоксил-радикал

LO*

ю4

Липоперокси-радикал

•LOO

1

NO-радикал

•NO

Не измерена

Нерадикальные

Пероксид водорода

Н202

0

Синглетный кислород

!о2

1

Г ипохлорид-анион

ОСГ

103

Пероксинитрит

ONOO

102

Эти соединения получили общее наименование активных форм кислорода (АФК). Они способны реагировать с клеточными мембранами, вызывая их повреждение. Свободные радикалы существуют очень короткое время, но тем не менее они успевают атаковать основные структуры клетки, тем самым повреждая их.

Первая цель атаки - взаимодействие с жирными кислотами клеточных мембран, как правило, через процессы окисления. Образующиеся при этом перекиси мембранных липидов в свою очередь вызывают образование новых свободных радикалов. Эта цепная реакция разрушает целостность и структуру клетки. Окисленные липиды мембран могут метаболизироваться с образованием измененных простагландинов и токсичного вещества - малонового диальдегида (МДА), вызывающего мутации в генетическом аппарате клетки.

Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) постоянно происходят в организме и имеют крайне важное значение. Роль ПОЛ проявляется в обновлении состава и поддержании функциональных свойств биологических мембран, участии в энергетических процессах, клеточном делении, синтезе биологически активных веществ. Именно благодаря образованию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот (линолевой, линоленовой и олеиновой кислот) осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, которые сами, по существу, являются перекисями, оказывают значительное инициирующее влияние на адгезивно-агрегационные свойства целого ряда форменных элементов, влияют на микроциркуляцию. Образование гидроперекисей холестерина - одно из важнейших звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона.

Избыточная активация процессов ПОЛ (переедание, стресс) может привести к накоплению в тканях таких продуктов, как липоперекиси, радикалы жирных кислот, кетоны, альдегиды, кетокислоты, что, в свою очередь, может привести к повреждению и увеличению проницаемости клеточных мембран, окислительной модификации структурных белков, ферментов, биологически активных веществ. В реакциях одноэлектронного восстановления кислорода (в дыхательной цепи митохондрий, аутоокислении избытка катехоламинов и др.) обычно участвует, наряду с молекулой, из которой радикал образуется, ион металла переменной валентности: он служит донором или акцептором одного электрона. В результате образуется супероксидный анионрадикал, наиболее активный из свободных радикалов. Этот активный метаболит обнаруживается во всех клеточных структурах, что связано с широким распространением кислородпотребляющих ферментативных и неферментативных реакций. Способность супероксидного анионрадикал а свободно мигрировать от места своего образования через мембраны по анионным каналам также обеспечивает широкую его распространенность в компартментах клетки.

Начальным этапом развития окислительного стресса является образование высокоактивных свободнорадикальных форм кислорода. Причинами этого могут быть как нарушение функций митохондрий, например при гипоксии, с прекращением образования молекул воды - конечного продукта кислородного метаболизма - и накоплением промежуточных свободнорадикальных форм кислорода, так и подавление активности антиоксидантных систем, нейтрализующих свободные радикалы. Образовавшиеся свободные радикалы взаимодействуют на фосфолипиды, а именно ненасыщенные жирные кислоты, входящие в их

ю состав и высвобождающиеся при распаде фосфолипидов, происходит перекисное окисление[4].

Фосфатидилхолины (лецитины, PL) - природные поверхностноактивные вещества (ПАВ), которые применяются в производстве пищевых продуктов, лекарственных и косметических средств, а также в индивидуальном виде в качестве биологически активной добавки. Наряду с лецитинами для структурной стабилизации продуктов применяют другие природные фосфолипиды (фосфатидилэтаноламины, серины, инозитолы) и нетоксичные синтетические неионные ПАВ, содержащие гидрофильные полиоксиэтиленовые фрагменты (плюроники, твины, тритоны и т. д.). Фосфолипиды являются основными компонентами клеточных мембран и мембран субклеточных органелл животных, растений и микроорганизмов.

В последнее десятилетие установлено, что добавки ПАВ могут оказывать существенное влияние на скорость и механизм окисления углеводородов и липидов. Характер влияния зависит от природы ПАВ и окисляющегося субстрата. Катионные ПАВ катализируют процессы радикально-цепного окисления углеводородов и липидов, ускоряя распад гидропероксидов на свободные радикалы. Характер влияния анионных ПАВ зависит от строения полярной головки ПАВ и природы гидропероксида. Для структурной стабилизации пищевых и лекарственных продуктов используют, как правило, неионные ПАВ. Фосфатидилхолины (лецитины) имеют структуру цвиттер-ионов, однако в зависимости от pH или наличия ионов металлов могут выступать как катионные или анионные ПАВ[5].

Окисление легко окисляющихся остатков жирных кислот является одной из основных причин прогоркания и окислительной деструкции масел и маслосодержащих продуктов. Наряду с окислением, к ухудшению качества маслосодержащих продуктов приводит cis/trans-изомеризация ненасыщенных жирнокислотных остатков (НЖК), которые в природе синтезируются и функционируют в cis-конформации. Имеющаяся в литературе информация относительно окисления, окислительной стабильности и cis/trans-изомеризации фосфолипидов весьма противоречива. С одной стороны, есть данные, что индивидуальные фосфолипиды проявляют антиоксидантные свойства и в сочетании с другими ингибиторами проявляют синергический эффект при окислении жиров и масел.

С другой стороны, фосфолипиды сами подвергаются окислению и демонстрируют относительно высокую реакционную способность в радикально-цепных процессах. В последние годы появились данные, что окислительный стресс в живых организмах сопровождается появлением trans-изомеров в НЖК фосфолипидов клеточных мембран. Информации об окислении синтетических пищевых ПАВ в литературе практически нет. Однако известно, что синтетические пищевые ПАВ, содержащие полиоксиэтиленовый гидрофильный фрагмент, при наличии источника радикалов могут окисляться при физиологической температуре по цепному свободнорадикальному механизму с длиной цепи в несколько десятков звеньев.

Сопоставление скоростей cis/trans-изомеризации НЖК под действием различных радикалов (алкильных, пероксильных, феноксильных, аминильных и тиильных) показало, что только тиильные радикалы катализируют cis/trans-изомеризацию.

Установлено, что тиильные радикалы, образующиеся в обменных радикальных реакциях с меркаптоэтанолом, катализируют cis/trans- изомеризацию в НЖК метиллинолеата и фосфатидилхолина. Изомеризация подавляется природным антиоксидантом а-токоферолом, и скорость cis/trans-изомеризации уменьшается в атмосфере кислорода. Ароматический амин, напротив, демонстрирует синергический эффект с меркаптоэтанолом, увеличивая при совместном присутствии скорость окисления и cis/trans-изомеризации.

Сравнительное изучение окисления фосфатидилхолина, ингибированного природными антиоксидантами, показало, что катехоламины дофамин, норадреналин и адреналин по эффективности антиокислительного действия значительно превосходят кверцетин и а-токоферол. Обнаружено сильное влияние фосфатного буферного раствора на пути превращения адреналина в реакциях с пероксильными радикалами.

Установлено, что добавки СаС12 разрушают мицеллярные агрегаты фосфатидилхолина (PL). Образующийся аддукт РЬ-СаС12 окисляется с более высокой скоростью в органической среде и медленнее, чем исходный PL, в водном растворе. Показано, что аддукт РЬ-СаС12 катализирует образование радикалов при распаде гидропероксидов, подобно хлориду ацетилхолина.

Помимо окисления, процессом, приводящим к порче липидов, является cis/trans-изомеризация ненасыщенных жирных кислот (НЖК). В живых организмах синтезируются и функционируют НЖК в cis-конфигурации. Известно, что trans-изомеры появляются в природных маслах в результате гидрогенизации и высокотемпературной обработки. В литературе обсуждаются возможности осуществления cis/trans- изомеризации под действием свободных радикалов. На модельных системах было показано, что тиильные радикалы, образующиеся из тиолов в обменных радикальных реакциях, инициируемых радиолизом, в отсутствие кислорода катализируют изомеризацию ненасыщенных жирных кислот (PL):

Влияние радикалов разных типов на cis/trans-изомеризацию ненасыщенных связей было изучено на примере метиллинолеата. В качестве источника алкильных (г*) и пероксильных (г02 ) радикалов использовали азо-бис-изобутиронитрил (AIBN) в растворе н-декана или циклогексана (Ю2*- в кислороде и г’- в атмосфере азота). В обменных реакциях с фенолами (а-токоферол, РЮН), ароматическими аминами (дифениламин, >NH) и тиолами (меркаптоэтанол, RSH) эти радикалы обмениваются соответственно на феноксильные (РЮ*), аминильные (>N‘) и тиильные (RSe) радикалы.

Образование свободных радикалов в процессе перекисного окисления липидов приводит к образованию токсичных продуктов окисления. В ходе этого окисления образуются свободнорадикальные формы указанных кислот с повреждающими свойствами и токсичные продукты окисления. В результате происходит деструкция клеточных структур вплоть до гибели клеток.

В тканях головного мозга содержится большое количество ненасыщенных жирных кислот (НЖК), в т. ч. и фосфолипид лецитин, который является одним из основных компонентов мембран клеток и легко окисляется под действием свободных радикалов - всех АФК.

Таким образом, даже наличие стабилизаторов, эмульгаторов и консервантов в кормах может оказывать как антиоксидантный, так и прооксидантный эффект.

Известно, что при окислении НЖК в мозге повышается уровень липофусцина - соединения, представляющего угрозу для клеток не только мозга, но и практически всех органов. Неуправляемая и

13

некомпенсированная активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) приводит к истощению депо эндогенных антиоксидантов и нарушению регуляторных механизмов антирадикальной защиты. Все эти процессы рассматриваются как ключевые звенья повреждения нейронов. При этом нарушается энергетический метаболизм, что приводит к изменению трансмембранных ионных потоков и накоплению внутринейронального кальция. Одновременно усиливается атака активными формами кислорода белков, нуклеиновых кислот и липидов, протекающая также по механизму СР-окисления[4].

Повышение в организме уровня СР вызывают неблагоприятные факторы внешней среды, усиливающиеся с каждым годом. К ним относят повышенный радиационный и электромагнитный фоны, загрязнение окружающей среды. Резкое увеличение свободных радикалов вызывают стрессовые ситуации, причем под стрессом понимают и неадекватное состояние организма, в т. ч. и различные заболевания. Нельзя недооценивать недавно обнаруженную взаимосвязь между потреблением высококалорийной пищи и увеличением продукции СР в организме.

Многие лекарства также вызывают образование СР. К ним относят многие антибиотики (доксициклин), парацетамол, цитотоксические средства, теофиллин и др.[7]

  • [1] URL: http://www.placenta-lab.ru (дата обращения: 18.05.2012). 5
  • [2] URL: http://www.tiensmed.ru/news/alkaloidi-wkti (дата обращения: 16.04.2012).
  • [3] The Flavonoids / J.B. Harborne, T.J. Mabry, H. Mabry (Ed.). London: Acad. Press,1975. P.743.
  • [4] URL: http://www.trifarm.ru/public (дата обращения: 13.07.2012).
  • [5] Менгеле Е.А. Особенности окисления фосфолипидов и неионных поверхностноактивных веществ: автореф. дис. ... канд. хим. наук. М., 2010. 32 с. 11
  • [6] URL: http://www.trifarm.ru/public (дата обращения: 13.07.2012).
  • [7] URL: http://www.iteb.serpukhov.su (дата обращения: 26.03.2012). 14
 
<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>