ФАКТОРЫ РИСКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ

В научном обзоре описываегся связь заболеваемости злокачественными новообразованиями женских гениталий с генетическими (наследственно обусловленными) и эндогенными средовыми факторами. Отмечено, что значимость факторов в развитии онкопроцесса различна в зависимости от формы и локализации злокачественной опухоли. В частности, идентифицированы гены ответственные за возникновение наследственных форм рака яичников (в тоже время до сих пор не выявлены гены предрасположенности к раку тела и шейки матки), доказана роль папилломавпрусной инфекции (в генезе предраковых изменений и рака шейки матки), нарушений гормонального гомеостаза вследствие функциональных и анатомических изменений в гипоталамо-гппофизарно-яичниковой системе (в формировании рака тела матки и яичников), а также фоновых процессов и предраковых изменений в возникновении всех форм генитального рака (ряд исследователей доброкачественные опухоли рассматривают как промежуточный процесс в патологических изменениях, приводящих со временем под воздействием определенных факторов к предопухолевой и опухолевой трансформации). Научно подтверждены значительные колебания в частоте злокачественных опухолей женских половых органов в разных этнических группах населения, отмечена также корреляция частоты рака гениталий у женщин с возрастом и состоянием иммунной системы.

Согласно данным молекулярно-генетических исследований последних лет, при раке тела матки наблюдаются мутации в генах, участвующих в регуляции клеточного цикла: р16, р27, р53, Rb, K-ras, PTEN [9]. Однако ген предрасположенности к раку тела матки, мутации в котором приводили бы к развитию данного заболевания, до сих пор не выявлен. При раке шейки матки фактор наследственности особой роли не играет, хотя отмечено, что риск развития рака данной локализации у женщин, кровные родственники которых болеют злокачественными опухолями, в 1,6 раза выше по сравнению с остальной популяцией [6].

Наблюдениями ряда авторов установлены значительные колебания в частоте ЗН в разных этнических группах населения, проживающих в одинаковых климато-географических условиях. В центрально- азиатских регионах достаточно давно обратили внимание на различия в онкозаболеваемости среди представителей коренных этносов и других этносов, проживающих на данной территории. В частности, отмечено, что русское женское население как заболевает ЗН женских гениталий, так и умирает от них чаще, чем женщины остальных национальностей, проживающих в Казахстане. Такая особенность характерна и другим славянским женщинам (украинкам и белорускам), проживающим в Средней Азии. Женщины указанных народностехг в 2-3 раза чаще болеют раком шейки матки, чем тюркские народности (казашки, узбечки, туркменки, киргызки) [7,16]. Сравнительный анализ результатов изучения частоты злокачественных опухолей половых органов у белых американок и представителей национальных меньшинств в США, выявил самую высокую частоту рака яичников у белых американок, наименьшую - у коренных жительниц и азиаток и промежуточную - у американок испанского происхождения и афроамериканок [19]. Рак тела матки у черных американок регистрируется примерно вдвое реже, чем у белых, а рак шейки матки более распространен среди женщин испанского происхождения [37]. Инфекционные агенты. В исследованиях методом «случай-контроль» и проспективных эпидемиологических исследованиях получены убедительные доказательства роли папилломавируспой инфекции в возникновении пред- Проблема злокачественных новообразований (ЗИ) женской половой сферы в настоящее время продолжает оставаться чрезвычайно актуальной, поскольку заболеваемость ими и смертность от них остаются довольно высокими, и, вместе с тем, отмечается тенденция к увеличению их частоты [34].

Исследования зарубежных и отечественных учёных по эпидемиологии злокачественных опухолей женских половых путей указывают на несомненную связь заболеваемости раком с влиянием определенных факторов внешней и внутренней среды организма [17,25,30,50,53]. Согласно общей концепции этиологии рака органов половой системы у женщин, все известные на сегодняшний день факторы этиопатогенеза можно разделить на две основные группы - генетические (наследственные) и средовые (модифицирующие), среди последних, в свою очередь, можно выделить экзогенные и эндогенные. Экзогенные модифицирующие факторы создаются профессиональными, бытовыми условиями обитания и вредными привычками, а эндогенные факторы - это факторы внутренней среды человека, возникающие вторично в виде различных хронических заболеваний (предрака), инво- лютивных процессов, отклонений функций органов (гипо- и гиперфункция, иммунной депрессии и т.д.). Значимость факторов в развитии онкопроцесса различна в зависимости от формы и локализации злокачественной опухоли.

В фундаментальных работах Lynch Н., посвященных наследственным формам рака яичников и генетической гетерогенности, отмечено, что примерно у 18% больных раком данной локализации родственники болеют ЗН разных локализаций половой сферы. Идентифицированы гены BRCA1 в хромосоме 17 ql2-21 и BRCA2 в хромосоме 13 ql2, которые являются ответственными за возникновение наследственных форм рака яичников. К настоящему времени установлено, что эти гены участвуют в контроле целостности генома, а инактивация их приводит к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клетки [8,41]. Отмечено также, что у женщин, носящих в себе повреждённый BRCA1, зачастую рак яичников возникает в необычно раннем возрасте, отмечаются первично-множественные опухоли как яичников, так и молочной железы, опухоли этих локализаций зачастую выявляются среди кровных родственников, частота возникновения рака яичников к 60 годам может достигать 70% [43]. Степень повышения риска ЗН при наличии аномалий в BRCA2 несколько ниже, чем раковых изменений и рака шейки матки [14,26,42]. Благодаря использованию в гинекологии методов молекулярной биологии, стало ясно, что фрагменты генетического аппарата papilloma-вирусов, проникнув в клетки экзоцервикса, способны нарушить координацию деятельности их генетического аппарата, прежде всего повреждая структуру антионкогена р53 и вызывая появление в клетке онкогенов, что и приводит к неопластической трансформации. Однако в последние годы ряд исследователей считает, что для развития рака шейки матки одной папилломавирусной инфекции недостаточно [1,2]. Вирусы папилломы человека (ВПЧ), хотя и представляют высокую потенциальную опасность, относятся к условным патогенам и поэтому посительство его свидетельствует только о повышенном риске возникновения этого процесса [44].

Следует также отметить, что в течение многих лет обсуждалась взаимосвязь рака шейки матки и инфекций, передающихся половым путем. В частности, выявлена более высокая частота хламидийной, трихомоиадной и других инфекций среди женщин, страдающих инвазивным раком шейки матки [28,38]. Однако в настоящее время большинство исследователей считают, что инфекции в половых путях, предшествующие ВПЧ, оказывают влияние на ранних стадиях развития канцера и не влияют на уже возникшее новообразование шейки матки. В то же время, путем как мопофакторпого, так и многофакторного анализа показано, что наличие антител ко всем инфекционным агентам, кроме ВПЧ, не связано с риском опухоли шейки матки [35].

Среди эндогенных модифицирующих факторов в генезе малигнизации эпителия шейки матки немаловажную роль играет состояние иммунной системы, в частности, клеточно-опосредованного иммунитета [10]. Исследованиями последних десятилетий установлено, что иммунодефицит является обязательным компонентом любой вирусной инфекции [15]. У больных с генитальной папилломавирусной инфекцией отмечено снижение показателей клеточного и гуморального иммунитета [36]. Наиболее глубокие изменения в показателях иммунной системы наблюдаются у пациенток с распространенными формами плоскоклеточных интраэпителиальных поражений [15].

Многочисленными экспериментальными исследованиями, а также многолетними клиническими наблюдениями установлено, что одним из факторов риска он- когинекологических заболеваний - рака тела матки и яичников - могут быть нарушения гормонального гомеостаза, возникающие вследствие функциональных и анатомических изменений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе [11,12,22]. Изменения такого рода приводят к пролиферативным процессам в эндометрии, а в дальнейшем к развитию в нём гиперпластических процессов, создающих фон для развития злокачественной неоплазии.

По мнению ряда исследователей, нарушения синтеза эстрогенов, приводящие к их избыточной продукции, в той или иной степени могут влиять на риск развития рака эндометрия [9]. Показано, что для развития гиперплазии эндометрия достаточно даже небольшое повышение уровня эстрогенов. Избыточным эффектом эстрогенов объясняется, в частности, и увеличение риска развития рака тела матки и яичников, наблюдающееся у женщин, страдающих ожирением [18].

Во многих исследованиях отмечегго наличие обратной взаимосвязи между деторождением и риском развития рака эндометрия [17]. Риск возникновения рака данной локализации также увеличивает высокий уровень эстрона, эстрадиола и андростендиона у постменопаузальных женщин. Позднее наступление менопаузы, свидетельствующее о состоянии гиперэстрогенемии в организме женщины, подобно нерегулярному менструальному циклу, повышает риск развития рака эндометрия [5].

Считают, что беременность, приводя к супрессии овуляции, снижает эстрогенную стимуляцию гормонозависи- мых органов [47]. Гормональную зависимость рака яичников подтверждают особенности менструальной и генеративной функции (раннее меггархе - до 11 лет, возрастная первородящая - первые роды после 35 лет, позднее наступление менопаузы - после 55 лет, пониженная детородная функция), частое нахождение рецепторов эстрогенов и прогестерона, фолликулостимулирующего гормона и лю- тепизирующего гормона в опухолях яичников [17,49]. Отмечен защитный эффект родов и длительной лактации для риска развития рака яичников [17].

У больных раком шейки матки неблагоприятное значение имеют более раннее начало половой жизни, ранний возраст первых родов, частая смена половых партнеров [29]. В тоже время, в исследовании L.Brinton и соавт. (1993) отмечено, что гга развитие аденокарциномы шейки матки не влияют пи возраст начала половой жизни, ни перенесенные сексуально-трансмиссивные инфекции; мало влияют сексуальные, репродуктивные и социально-экономические факторы, только количество половых партнеров имеет некоторое значение.

Как известно, в настоящее время гормональная контрацепция является одним из наиболее распространенных во всем мире методов планирования семьи. Хотя их на протяжении многих лет применяют миллионы женщин во всем мире, тем не менее результаты исследований в отношении риска развития рака отдельных локализаций женских гениталий весьма противоречивы и неоднозначны. В ряде исследований [31,45] отмечено, что контрацептивные гормоны способствуют снижению частоты возникновения рака эндометрия и яичников, причем защитное действие их сохраняется в течение нескольких десятилетий, в тоже время в других работах подобная взаимосвязь не была установлена [40,46].

Имеющиеся в литературе данные о влиянии стероидной контрацепции на частоту рака шейки матки также разноречивы. В 1992 г эксперты ВОЗ заключили, что длительное (более 5 лет) применение оральных контрацептивных препаратов может незначительно повысить относительный риск возникновения рака шейки матки. Однако до настоящего времени остается не выясненным, обусловлено это только с действием оральных контрацептивов или с воздействием комплекса других (частая смена партнеров, раннее начало половой жизни). Вместе с тем в ряде исследований не отмечено наличие связи между применением гормональных контрацептивов и развитием рака шейки матки [24,39]. С учетом выше приведенных фактов женщин, длительно применяющих оральные контрацептивы, можно условно отнести к группе риска развития рака шейки матки.

Многими авторами отмечена роль фоновых процессов и предраковых изменений в возникновении ЗН женских половых органов. В частности, показано развитие рака шейки матки па фоне полипов шейки матки, лейко- и эритроплакий, длительно нелеченных эрозий, рака яичников - на почве папиллярных и серозных кист [3,20]. В результате многочисленных исследований у больных с патологией эндометрия установлено, что рак эндометрия может развиться на почве гиперпластических процессов эндометрия, а также атрофии, сопровождающейся кровянистыми выделениями в период перименопаузы [23]. Вероятность опухолевой трансформации гиперпластических процессов эндометрия значительно повышается как при наличии длительно существующих эндокринно-метаболических нарушений, так и при наличии местных изменений тканевого обмена в органе-мишени, обусловленных патологическими изменениями в слизистой оболочке матки и сопутствующими заболеваниями [27].

Ряд исследователей доброкачественные опухоли рассматривают как промежуточный процесс в патологических изменениях, приводящих со временем под воздействием определенных факторов к предопухолевой и опухолевой трансформации [48]. Среди них наиболее значимое место занимает миома матки, рассматривающаяся многими исследователями как индикатор риска возникновения ЗН гениталий.

До настоящего времени продолжается дискуссия о роли материнского травматизма, связанного с родами и абортами, как момента, предрасполагающего к развитию опухолей шейки матки. Канцерогенное действие искусственных прерываний беременности на шейку матки, по мнению отдельных авторов, связано с механическим травмированием слизистой оболочки шейки матки во время операции [44]. В результате этого в органах-мишенях нередко возникают хронические воспалительные процессы, являющиеся фоном для развития дисплазии разной степени и клеточной атиппи. Спустя много лет, последние могут приобретать канцерогенные свойства или ускорить действие внешних канцерогенных агентов [21,52]. Однако, такую точку зрения поддерживают не все исследователи [6].

В ряде клинико-статистических и эпидемиологических исследований показано, что рак шейки матки сравнительно редко поражает мусульманок и евреек, мужья которых подвергались циркумцизии [32]. Исследователи связывают это с двумя белками спермы - гистоном и, особенно, протамином. Последний в культуре тканей обладает способностью вызвать атишно многослойного плоского эпителия шейки матки.

Как показывают статистические данные, частота развития ЗН женских половых органов коррелирует с возрастом: максимально высокая заболеваемость раком вульвы, эндометрия и яичников наблюдается у женщин старше 50 лет [4]. В тоже время, раком вульвы и влагалища крайне редко заболевают женщины фертильного возраста [13]. Среди больных раком яичников и раком тела матки доля женщин репродуктивного возраста примерно одинакова и составляет около 5%. Несколько иная статистика характерна для больных раком шейки матки, заболеваемость которым у женщин репродуктивного возраста значительно возросла в последние годы и составляет в настоящее время не менее 12% [33].

Перечень авторов, систематизирующих факторы риска заболевания ЗН женских половых органов, можно было и увеличить, однако и приведенных выше данных, по нашему мнению, достаточно для подтверждения факта того, что в развитии ЗН женских половых органов существенную роль играют наследственный фактор, а также те или иные эндогенные влияния. В тоже время, обосновать значимые количественные различия только влиянием перечисленных выше факторов нельзя. По-видимому, в развитии рака женских половых органов имеет место кумулятивное влияние нескольких, в том числе и внешнесредовых, факторов. Наглядным подтверждением такого высказывания могут явиться данные анализа рака яичников, основанные на использовании медико-генетического подхода, которые позволили рассматривать данную патологию как мультифак- ториальную. Вклад генетических факторов в развитие канцера составляет 54%, внешнесредовых - 46%, что соответствует представлениям о сложном взаимодействии наследственных и внешнесредовых факторов в развитии патологического процесса.

Литература

• 1. Антипапова Н.А. Риск развития рака репродуктивных органов у жителей центра черной металлургии // Проблемы репродукции. 2007. № 1. С. 57-63.
• 2. Белялова Н.С., Белялов Ф.И. Факторы риска и профилактика рака различных локализаций // Клиническая медицина. 2005. № 12. С. 20-24.
• 3. Белялова Н.С., Белялов Ф.И. Факторы риска и профилактика рака. Часть I // Клиническая медицина. 2005. №11. С. 17-21.
• 4. Вишнякова С.В., Пекарев О.Г. Особенности гормон- продуцирующей функции яичников при фоновых заболеваниях шейки матки // АГ-инфо. 2007. №4. С. 22-24.
• 5. Дудик Ю.Е., Мавроди Т.В. Возраст как фактор риска в возникновении рака женских половых органов в Краснодарском крае // Российский журнал онкологии. 2002. №1.

С. 40-42.

• 6. Заридзе Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // Проблемы клинической медицины. 2005. № 2. С.10-16.
• 7. Иглесиас-Кортит Л., Иглесиас-Гью Дж. Репродуктивное здоровье. Т. 2. М., 1998. С. 390-402.
• 8. Измайлова З.М. Эпидемиологические аспекты и вопросы профилактики рака шейки матки в Кыргызской республике: дисс. канд. мед. наук. Бишкек, 2005. 167 с.
• 9. Имянитов Е.Н., Хансон Н.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. М., 2007. 211 с.
• 10. Ковалевский А.Ю., Зимарина Т.С., Имянитов

Е.Н., Бернштейн Л.М. Гормонассоциированные генетические полиморфизмы при раке эндометрия // Российский онкологический журнал. 2005. № 3. С. 26-28.

• 11. Козаченко В.П., Чкадуа Г.З., Жорданиа К.И., Пая- ниди Ю.Г. Иммунопрофилактика рака шейки матки // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. 2009. №5. С.24-27.
• 12. Максимов С.Я. Первично множественные опухоли органов репродуктивной системы // Практическая онкология. 2009. Т. 10. № 2. С. 117-123.
• 13. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., Косников А.Г., Анто- неева И.И. и др. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин // Вопросы онкологии. 2003. Т. 49. № 4. С. 496-501.
• 14. Манухин И.Б., Высоцкий М.М. Современные методы профилактики рака яичников // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. № 2. С. 37-44.
• 15. Макацария А.Д., Солопова А.Г., Иванов А.Е., Ма- ландин А.Г. Предрак и рак женских наружных половых органов. Принципы лечения. М.: МИА, 2007. 72 с.
• 16. Минкина Г.К., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрографмедиа, 2001. С. 22-112.
• 17. Ормонова Ж.А. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки // Центрально-Азиатский медицинский журнал. 2008. Т.14. С. 58-60.
• 18. Писарева Л.Ф., Мельник А.А., Одинцова И.Н., Мартынова Н.А. Рак репродуктивных органов: эпидемиология, факторы риска // Сибирский онкологический журнал. 2003. № 1. С. 56-71.
• 19. Прилепская В.Н. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины. Поликлиническая гинекология. М., 2005.

С. 124-130.

• 20. Райхман Я.Г. Нидюлин В.А. Питание и рак: Роль питания в возникновении и предупреждении рака. М.: Элиста: Джапгар, 2001.32 с.
• 21. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозия шейки матки // В кн.: Практическая гинекология. М., 2001. С.40-48.
• 22. Сельков С.А., Рищук С.В., Костючек Д.Ф., Веденеева Г.Н. Ранняя диагностика и лечение предраковых состояний шейки матки // Акушерство и гинекология. 2005. №3.

С. 17-20.

• 23. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Громченко Н.В., Моисеенко Т.И., Неродо Г.А., Бандовкина В.А. Содержание половых гормонов в ткани и крови женщин, больных раком яичников // Сибирский онкологический журнал. 2008. Т. 25. № 1. С.29-33.
• 24. Умаханова М.М., Гасанова С.Ш. Современные представления о морфо- и патогенезе миомы матки // Со. научных трудов к 60 летию ГКБ №13 "Актуальные вопросы практической медицины". М.: РГМУ, 2000. С. 264-282.
• 25. Фролова И.И. Аспекты этиологии и патогенеза цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. № 1. С. 78-86.
• 26. Фролова И.И. Факторы риска рака эндометрия // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010. Т. 9. № 1. С. 57-66.
• 27. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. Т. 3. № 3. С. 145-155.
• 28. Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Крицкая Н.Г., Су- ходоло И.В. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия // Российский онкологический журнал. 2005. № 6. С. 22-25.
• 29. Antilla Т., Saikku Р., Koskela Р. [et al.]. Serotypes of Chlamidia trachomatis and risk for cervical squamous cell carcinoma //JAMA. 2001. Vol. 285. №1. P. 47-51.
• 30. Auborn K.J. Treatment of HPV-infection // Clinics in Lab. Med. 2000. Vol. 20. №2. P. 407-421.
• 31. Brekelmans C.T. Risk factor and risk reduction of breast and ovarian cancer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2003. №1. P.63-68.
• 32. Brinton L., Emmet E., Moghissi K., Scoccia B., Al- thuis M., Mabie J., Westhoff С. Риск развития рака яичников после использования препаратов для стимуляции овуляции // Проблемы репродукции. 2004. №5. С. 6-14.
• 33. Castellsague X., Bosch F.X., Munos N. Е. Environmental co-factors in FfPV carcinogenesis Text // Virus Res. 2002. Vol. 89. P. 191-199.
• 34. Chi D.S., Lanciano R.M., Kudelka A.P. "Cervical cancer” Cancer Management: A Multidisciplinaru Approach. PRR, Melville. N Y, 2002.
• 35. Doll R. Epidemiology and Prevention of cancer. Some re- cept developments //J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1998. № 114. P. 447.
• 36. Ferrera A., Bay M.F., Herbrink P. et al. A sero- epidemiological study of the relationship between transmitted agents and cervical cancer in Honduras // Int. J. Cancer. 1997. Vol. 73. №6. P. 781-785.
• 37. Frankowski A., Wictorowicz K., Keclria W. et al.

Lymphocyte subpopulations in the blood of women with HPV 16 positive and negative cervical cancer // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1997. Vol. 18. №5. P. 394-396.

• 38. Howe H.J., Wmgo P.A., Thun M.J. et al. Annual report to the nation on the status of cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 2001. Vol.93. P. 824-842.
• 39. Kaufman R.H., Adam E., Vonka. HPV-infection and cervical carcinoma // Clin. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 43. №2. P. 363-380.
• 40. Kjellberg L., Hallmans G., Ahren A.M., et al. Smoking, diet, pregnancy and oral contraceptive use as risk factors for cervical intraepithelial neoplasia in relation to human papillomavirus infection // Br. J. Cancer. 2000. Vol. 82. P. 1332-1338.
• 41. Klip H., Burger C.W., van Leeuwen F.E. For the OMEGA Project Group. Risk of hormone-related cancers after ovarian stimulation for in-vitro fertilisation in a cohort of 25,152 women // Enschede, the Netherlands: Print Partners Ipskamp BV. 2002. P. 55-82.
• 42. Kudalkar P.R., Dibo L, Bradley T., Rizzo T. Cancer Screening in Primary Care: a Single Institution Experience // ASCO 39 Chicago, II. May 31-June 3 2003. J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 22. P. 2185.
• 43. Liao C.K., Rosenblatt K.A., Schwartz S.M., Weiss N.S. Endometrial cancer in Asian migrants to the United States and their descendants // Cancer Causes Control. 2003. Vol. 14. P. 357-360.
• 44. Miki L., Swensen J., ShattuckEdens D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. 1994. Vol. 266. P. 6671.
• 45. Munoz N. Role of parity and human papillomavirus in cervicalcancer: the IARC multicentric case-control study // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 1093-1101.
• 46. Ness R.B. Endometriosis and ovarian cancer: thoughts on shared pathophysiology // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 189. P.289-294.
• 47. Ness R.B., Cramer D. W., Goodman M.T., Kjaer S.K. et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies // Am. J. Epidemiol. 2002. Vol. 155. P. 217-224.
• 48. Nevman B., Austin M., Lee M., King M. Inheritance of human breast cancer; evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998. Vol. 85. P. 3044-3048.
• 49. Parslov M., Lidergaard O., Klintorp S., Pedersen B. et al. Risk factors among young women with entometiral cancer: a Danish case-control study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 182. №1. P.23-29.
• 50. Potashnik G., Lerner-Geva L., Genkin L., Chetrit A. et al. Fertility drugs and the risk of breast and ovarian cancers: results of a long-term follow-up study // Fertil. Steril. 1999. Vol. 71. P. 853-859.
• 51. Runnenbaum I.B., Stickeler E. Epidemiological and molecular aspects of ovarian cancer risk // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001. Vol. 123. P. 73-79.
• 52. Singletary S.F. Rating the risk factors for breast cancer // Ann Surg. 2003. № 4. P. 474-482.
• 53. Takahashi H., Chiw H.C., Bandero C.A. et al. Mutations of the BRCA2 gene in ovarian carcinoma // Cancer Res., 1996. Vol. 56. P. 2738-2741.