Полная версия

Главная arrow Математика, химия, физика arrow 2-тиобарбитуровая кислота и ее комплексы с металлами: синтез, структура и свойства

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>

Полиморфизм 2-тиобарбитуровой кислоты

Полиморфизм кристаллов

Получение, идентификация и характеристика различных кристаллических форм одной и той же молекулы или соединений той же молекулы с другими молекулами представляют собой одну из наиболее активно развивающихся областей современной химии твердого тела. Нельзя сказать, что гидраты, сольваты, сокристаллы, соли и их полиморфные модификации были мало исследованы. Однако общие рекомендации по их получению пока в литературе отсутствуют [64]. За последние 10-20 лет в инженерии кристаллов произошла смена парадигмы. Нет больше принципа «одна молекула - один кристалл», а есть концепция «одна молекула - много кристаллов», следовательно, «много кристаллов -разные свойства».

Каждая кристаллическая форма характеризуется различными физико-химическими свойствами, которые могут быть использованы на практике при производстве лекарств, пигментов, агрохимикатов и пищевых добавок, энергоемких материалов, взрывчатых веществ и т.д. Производитель и потребитель, по сути, должны знать не только точную природу материала, но и его стабильность во времени, изменчивость его физических и химических свойств, связанных с взаимными превращениями кристаллических форм. Использование этих знаний привело к организации крупных промышленных объединений, в которые вложены огромные инвестиции. Например, в фармацевтической промышленности анализ данных об устойчивости кристаллов активных фармацевтических ингредиентов является важной стадией при выборе кристаллических форм, подходящих для практического использования и маркетинга.

Получение полиморфных модификаций лекарственных субстанций с улучшенными физическими характеристиками (кристалличность, растворимость, гигроскопичность, устойчивость, размер частиц, текучесть, фильтруемость, плотность и вкус) также является актуальным. При отсутствии полиморфных форм, подходящих по стабильности и другим параметрам, получают соединения лекарственной субстанции с другими веществами [65-67], чаще всего с органическими кислотами. Полиморфные превращения могут происходить под действием температуры, влажности, при приготовлении лекарственной формы и ее упаковке. Так, механическое перетирание способствует различным твердофазным превращениям [50, 68, 69], включая переходы кристаллических фаз в аморфные и наоборот. Это может существенно изменить структуру и важные свойства субстанции.

Несмотря на интенсивные исследования и большие инвестиции, контроль над зарождением, кристаллизацией и составом кристаллических фаз всё еще осложняется существенными научными проблемами. По-прежнему трудно предсказать, будет ли данная молекула кристаллизоваться из раствора в одной или нескольких кристаллических формах или образовывать сольваты с различной стехиометрией, будет ли она образовывать кристаллы с другими молекулами? Как и раньше, трудно получить кристаллический материал с заданными свойствами из-за сложности учета влияния различных переменных на образование зародышей кристаллов, роли слабых межмолекулярных взаимодействий и молекулярной упаковки, термодинамических и кинетических факторов, а также проблем при их моделировании. Такая непредсказуемость, вероятно, обусловливает недостатки существующих принципов и представлений (парадигмы) в современной молекулярной инженерии кристаллов.

Поиск новых кристаллических форм - очень интересная задача. В настоящее время он в основном базируется на методе проб и ошибок. Ни один из известных методов поиска не может устранить неопределенность, связанную с возможностью отсутствия важной формы кристалла и даже термодинамически наиболее стабильной. Кроме того, отсутствие знаний о механизмах фазовых переходов (осаждение из раствора, переходы твердое - твердое) [70] и физической стабильности материалов часто является основным препятствием в развитии рациональной стратегии инженерии кристаллов. Сейчас в инженерии кристаллов, наряду с традиционными методами кристаллизации из расплава или раствора, применяют другие, альтернативные, методы (рис. 1.16), например такие, как механическая обработка твердых веществ (перетирание сухого материала, или grinding) или растирание кристаллических веществ с небольшими добавками растворителя (kneading) [50, 69, 71], воздействие пара растворителя на кристаллы (vapour digestion) [72], реакции между твердым веществом и газом с последующей реакцией химической десорбции и кристаллизация из сверхкритических жидкостей (например, С02) [73] и т.д.

Традиционные и альтернативные методы получения новых кристаллических форм [64]

Рис. 1.16. Традиционные и альтернативные методы получения новых кристаллических форм [64]

Эти нетрадиционные методы кристаллизации часто позволяют получать новые кристаллические формы и сольваты. Если они оказываются устойчивыми, то их можно использовать для последующей кристаллизации других форм, которые устойчивы при обычных условиях и могут иметь практическое применение [69].

Другой подход состоит в обнаружении различных кристаллических форм путем выполнения большого числа экспериментов по определенному плану [74]. Однако большое количество кристаллизаций при разных условиях не обязательно приведет к образованию всех существующих полиморфных модификаций [75]. Процесс кристаллизации сводится к самосборке молекул, которые должны найти и «узнать» друг друга в растворе, а также принять оптимальную взаимную ориентацию в рамках отведенного времени. Образовавшийся ансамбль частиц может присоединять дополнительные молекулы, что приводит к образованию упорядоченного зародыша кристаллизации, обладающего некоторой стабильностью. Самосборка кристалла - неравновесный процесс, в ходе которого конечная структура материала определяется как кинетическими, так и термодинамическими факторами. Эта структура в большинстве случаев зависит от условий кристаллизации. Полиморфные модификации, которые образуются быстро, могут доминировать над другими, даже более термодинамически устойчивыми [76].

Учитывая несомненную роль кристаллических веществ, не следует забывать и про аморфные вещества. Например, в случае их применения в качестве медицинских препаратов они обычно лучше растворяются в воде и, следовательно, характеризуются большей биодоступностью. Расширение наших знаний об аморфных соединениях и их кинетической стабильности будет способствовать их более широкому использованию.

Фундаментальные знания свойств полиморфных модификаций, их стабильности и структуры создают новые возможности оптимизации при их выборе, выделении, идентификации и использовании. Несмотря на то, что многие важные соединения, например в фармацевтике, образуют несколько различных таутомеров, до сих пор структура их кристаллических форм и взаимопревращения в твердом состоянии и растворе мало изучены. Немногочисленные примеры таких исследований приведены в работе [50]. В ней автор назвал некоторые вещества, существующие в виде нескольких твердых таутомеров, «полиморфными таутомерами». Понятия таутомерные превращения в твердом состоянии и «таутомерный полиморфизм кристаллов» не так просто разграничить. Точное определение термина «полиморфизм» до сих пор обсуждается в литературе, например в [50, 77]. Обычно под ним понимают возможность существования по меньшей мере двух кристаллических разновидностей одной и той же молекулы. Проблемы возникают, когда образуются таутомеры или происходят взаимные превращения изомеров в твердом состоянии. В работе [77] обсуждается понятие таутомерного полиморфизма. Если пара таутомеров в растворе или расплаве находится в состоянии быстро установившегося равновесия, то образовавшиеся кристаллы каждого из них можно считать полиморфными модификациями. Другими словами, кристаллы таутомеров можно отнести к полиморфным, если скорость их взаимопревращения в растворе или расплаве велика, а те таутомеры, для которых взаимные превращения протекают медленно, предложено считать различными соединениями. Конечно, при такой дифференциации существует элемент субъективности, потому что скорости взаимопревращения таутомеров, как правило, зависят от температуры. Соответственно, в зависимости от температуры эксперимента, пару кристаллических структур можно назвать или полиморфными, или различными соединениями. Тем не менее, учитывая тот факт, что таутомерия широко распространена в растворе, такое деление можно признать полезным. В литературе уже известны примеры таутомерного полиморфизма [77]. В рамках настоящей монографии, ввиду недостатка информации и отсутствия общепринятого мнения по рассматриваемой проблеме, мы не будем заострять внимание читателей на пока еще дискуссионной терминологии и в дальнейшем под полиморфизмом 2-тиобарбитуровой кислоты будем просто понимать возможность существования ее различных кристаллических форм.

 
<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>