Полная версия

Главная arrow БЖД arrow Основы токсикологии

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>

Модели оценки токсических воздействий

В этом разделе рассматриваются и обсуждаются различные подходы к оценке дозы, обусловливающей воздействие вещества на организм. Эти исследования связаны с изучением превращений химического продукта в ходе обмена веществ и с исследованием реакций органов. Такие зависимости имеют модельный характер для отдельной особи, однако их можно распространить на популяции в целом. До этого мы рассматривали преимущественно влияние вредных веществ на генетические механизмы клетки, ниже будут рассмотрены также и чувствительные к токсинам элементы клетки.

Одной из важнейших проблем каждого токсикологического исследования является определение границы между уровнями концентрации, при которых обнаруживается и не обнаруживается воздействие химического вещества, т. е. точно установить так называемый уровень отсутствия влияния. Однако опыт, накопленный в результате многолетних токсикологических исследований человека, только в ограниченном объеме используется при изучении посторонних окружающей среде веществ. Для количественной оценки риска применения химических продуктов экотоксикология может оказать помощь в сборе данных о поведении живых организмов на разных уровнях организации: клетка, ткань, орган, организм, популяция, биоценоз. Если взглянуть на эту последовательность уровней организации для одного и того же вида, то бросается в глаза большой объем заранее обусловленных (предопределенных) жизненных проявлений.

Подходящим примером здесь являются кольчатые черви, для которых характерно строго детерминированное развитие. Четкость, с которой протекают все жизненные процессы, очень ярко проявляется на молекулярном уровне, когда воспроизведение — репликация ДНК — характеризуется минимальными ошибками воссоздания нуклеотидной последовательности. Поэтому легко себе представить, что каждое нарушение такого рода информационной программы механизмов регулирования в организме тут же улавливается и вызывает соответствующую реакцию. Такая высокая чувствительность рассматриваемого организма к проникновению посторонних веществ дает возможность провести расчеты его реакции на такое воздействие. Вследствие уже упоминавшегося многообразия взаимодействий в экосистеме такая оценка специфических реакций организма едва ли возможна без получения предварительных эмпирических данных.

Оценку риска на уровне вида можно провести на основе количественного описания метаболических процессов в отдельной особи. Для этого разработаны модели метаболизма, в которых прослеживается перенос постороннего вещества в клетки, ткани и органы тела вплоть до их выведения из организма. С кинетической точки зрения поток постороннего вещества от его поступления до экскреции происходит через определенную сеть компартментов (отграниченных отделений). Они определяются как части тела, в которых вещество за время его пребывания распределяется равномерно. Если существуют различия в концентрациях в пределах такого компартмента, отношение концентраций между ними остается постоянным в любой момент времени.

В каждом компартменте протекают два процесса:

  • ? поступление вещества либо прямо из окружающей, либо из одного компартмента в другой;
  • ? выделение вещества либо в неизменном, либо в метаболизиро- ванном виде.

Оба процесса зависят от времени. Поступление определяется экспозицией; поток вещества в общем случае пропорционален градиенту концентрации между компартментами.

В момент времени /„ в компартменте имеет место равновесие между суммой начальных концентраций (с0) и общей аккумуляцией (Ло-i), а также суммой общей экскреции (?о_0 и конечной концентрацией (сО химического соединения.

Если имеется только одна исходная концентрация с0 без дальнейшей аккумуляции, то

где b — константа элиминирования (выведения, удаления из организма) вещества в момент времени t (однокомпартментная модель). Для двухкомпартментной модели соответственно

где индексы (I) и (II) обозначают соответствующие компартменты.

Выведение (элиминирование) ГХБ из органов крысы происходит в течение первых 35 суток в соответствии с двухкомпартментной моделью, а далее до 53 суток проведения опыта в соответствии с одно- компартментной. Оба значения периода «полураспада» (1п2/Ь) равны от 155 до 136 суток для контрольной группы и от 36 до 44 при ускоренном выведении вещества в группе животных, обработанных парафином.

Поступление и удерживание химического вещества в одном отделении зависит также и от его способности связываться с имеющимися в нем биологически активными молекулами. Уже упоминавшееся связывание токсичных тяжелых металлов с ферментной тиогруппой до металлотионов подробно исследовано для ртути и кадмия. Почти количественное связывание меркаптида кадмия, содержавшегося в плазме крови, почечными канальцами, происходящее в направлении, противоположном градиенту концентрации, положено в основу модели множества компартментов. Таким образом, разделение на отграниченные компартменты в организме определяется не только процессами переноса в плазме и межклеточной жидкости, но и биотрансформациями вещества, а также проницаемостью межклеточных мембран.

Скорость выведения регулирует метаболические процессы или конкурирует с ними. Распределение метилртути в органах тела происходит значительно быстрее, чем ее выведение. Это приводит к ее длительному удерживанию в мозге и соответственно длительному нарушению деятельности центральной нервной системы (ЦНС). Для переноса ртути в мозг из вдыхаемого воздуха через кровь также существуют компартментные модели отграниченных отделений. Хотя распределение метилртути в органах прослежено на специальных образцах, предполагается, что такое распределение подчиняется законам термодинамики. Так как воздействие яда на ЦНС, очевидно, зависит прежде всего от его концентрации в мозге, его можно оценить в соответствии с пороговой моделью. Время биологического «полувыведе- ния» ртути из организма пытаются определить путем непрерывного анализа на ртуть волос субъекта, подвергшегося воздействию ртути. Установлены также количественные соотношения между содержанием ртути в волосах беременной женщины и отставанием в развитии ЦНС ее новорожденного ребенка.

Кроме уже рассмотренного выше влияния скорости переноса и времени удерживания токсического вещества его воздействие на клетку зависит также от способности связываться в комплексы с молекулами-лигандами, находящимися в клетке. Если количество связанных молекул невелико, то функции клетки почти не нарушаются. Однако если связывается большее количество молекул, то степень воздействия зависит еще и от прочности связи, т. е. от того, будет нарушение функций клетки обратимым или необратимым.

Так как многие из описываемых здесь реакций являются ферментативными, их кинетика описывается уравнениями Михаэлиса — Ментен (более подробно о константах Михаэлиса, субстратных константах, а также влиянии температуры, pH и различных видах торможения ферментативных реакций см. в специальной биохимической литературе). Предполагается, что если концентрации токсических веществ, а также число и прочность связей лигандов в исследуемой клетке известны, то можно однозначно определить индивидуальный порог чувствительности. Если же при воздействии токсического вещества на молекулу ДНК происходит необратимое изменение генетического кода, как правило, это нарушение имеет стохастический (случайный) характер. Так как даже одна молекула может вызвать устойчивое изменение генетического кодирования, оказывается невозможным заранее установить для ДНК пороговое значение концентрации токсического вещества. Здесь имеется возможность только вероятностного расчета, в какой момент времени после воздействия вещества может возникнуть нарушение.

 
<<   СОДЕРЖАНИЕ ПОСМОТРЕТЬ ОРИГИНАЛ   >>