ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ СЕТЬ. РИБОСОМЫ. НЕЗАВЕРШЕННЫЙ ФОЛДИНГ БЕЛКОВ. НАКОПЛЕНИЕ ТГ. СТРЕСС ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКОГО РЕТИКУЛУМА

Депонирование липидов в клетках РСТ начитается с формирования мелких гранул, которые располагаются в цитоплазме среди физиологично локализованных внутриклеточных органелл. Большую часть цитоплазмы занимает эндоплазматическая сеть. Она представлена двумя типами мембран: шероховатыми (гранулярными) и гладкими. Вместе они составляют внутриклеточную структуру, которая объединяет все органеллы в функциональное целое и является, по сути, «динамичным скелетом» клетки. Мембраны шероховатой эндоплазматической сети имеют множество рибосом, в них происходит синтез белков. ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки при депонировании ЖК, при переедании накапливают большое количество ТГ. Постепенно в клетке формируется одна столь большая капля ТГ, что для остальных органелл места практически не остается. Афизиологичное количество накопленных жировыми клетками ТГ можно считать проявлением одной из сторон феномена биологической «липотоксичности».

На рис. 10.1 приведено несколько снимков растровой электронной микроскопии — наполненных ТГ жировых клеток (снимок А), между которыми располагаются коллагеновые, эластичные волокна, единичные фибробласты и филогенетически ранние макрофаги. В жировых клетках практически нет цитоплазмы (снимок В), а выраженно стесненная в объеме эндоплазматическая сеть располагается рядом с большой, единой, гомогенной каплей физиологичных пальмитиновых и олеиновых ТГ (снимок С). Ниже изображен адипоцит с деформированной эндоплазматической сетью (снимок D) в состоянии стресса эндоплазматического ретикулума. В этом состоянии ВЖК начинают активировать синтез и секрецию гуморального медиатора обратной связи (ВЖК <-» гипоталамус) подкожных адипоцитов — лептина.

Большая липидная капля ТГ в ВЖК и И ПА выражение нарушает функцию органелл, эндоплазматической сети. Это становится причиной формирования стресса эндоплазматического ретикулума, незавершенного фолдинга — синтеза белков с нарушенной конформацией (пространственной формой молекулы) при измененной активной третичной и четвертичной структуры. Афизиоло-гичная функция рибосом мембраны шероховатой эндоплазматической сети явилось основой того, что часть секретированных ВЖК белков не обладает функциональной активностью. Происходит это при невозможности рибосомами сформировать на нарушенных мембранах эндоплазматической сети правильное сворачивание (фолдинг) полипептидных цепей, их третичную и четвертичную структуру. Белки после выхода из рибосом для обретения биологической (каталитической) активности должны быть «уложены» в стабильные трехмерные структуры; этого-то и не происходит.

С Рис. 10.1. Морфологические особенности перегруженных физиологичными ТГ жировых клеток, нарушения структуры и функции: А — растровая микроскопия; В — световая; С — электронная микроскопия; О — функциональная схема; ЭР — эндоплазматический ретикулум (снимок В)

Нарушение фолдинга протеинов, синтеза биологически неактивных молекул является патологией биологической функции эндоэкологии, активации биологической реакции воспаления с целью поддержания «чистоты» матрикса цитоплазмы, удаления и утилизации афизиологичных протеинов. «Замусоривание» цитоплазмы афизиологичными протеинами на аутокринном уровне запускает биологическую реакцию апоптоза и запрограммированную гибель клеток. Конечным продуктами этого являются тельца апоптоза, которые «замусоривают» пул межклеточной среды сначала ПС клеток, а далее единого пула межклеточной среды in vivo, активируют биологическую функцию эндоэкологии и запускают биологическую реакцию воспаления.

Согласно филогенетической теории общей патологии реакцию воспаления инициируют эндогенные флогогены (физиологично денатурированные белки) in vivo, а реализуют биологическую реакцию воспаления функциональные фагоциты — оседлые макрофаги и моноциты —> макрофаги, в том числе в жировой ткани, в ВЖК и И ПА. В реакцию in situ вовлекаются и моноциты гематогенного происхождения, когда они путем per diapedesis из кровотока входят в ткани, в пул межклеточной среды и начинают исполнять обязанности макрофагов.

Становление in vivo биологической реакции воспаления можно проследить на основании содержания в межклеточной среде первичных (про- и противовоспалительные цитокины) медиаторов воспаления, а также вторичных медиаторов биологической реакции — белков острой фазы, СРВ. Формирование стресса эндоплазматического ретикулума происходит при перегрузке физиологичными ТГ как ВЖК, так и И ПА. Как же при накоплении в ВЖК и И ПА избытка ЖК в форме ТГ можно понизить их содержание, если уменьшить пассивное поглощение клетками ЖК в форме ТГ в составе ЛП невозможно?

Максимальная загрузка ЖК в форме ТГ всех жировых сначала ВЖК и далее И ПА вынуждает их усиленно противостоять перегрузке ТГ. Клетки формируют повышенную реакцию на норадреналин при его секреции в синапсах симпатической нервной системы. Клетки активируют фосфорилирование, активность гор-монзависимой липазы и специфичного белка перилипина, активируя гидролиз ТГ. Клетки постоянно освобождают в кровь максимальное (физиологично избыточное) количество НЖК + МЖК + + ННЖК в форме полярных НЭЖК. Структура липидных капель цитоплазмы в ВЖК и И ПА во многом сходна. Перилипин — специфичный белок липидных капель; он задействован как в формировании одной, большой капли ТГ из малых, так и в деструкции ее с образованием мелких капель, увеличивая количество освобождаемых ВЖК и И ПА полярных НЭЖК. Каждая капля липидов в цитоплазме окружена монослоем из ФЛ и перилипина.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >