СРВ И МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ КЛЕТОК РЫХЛОЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Возникает резонный вопрос: как СРВ реализует свое действие, когда одновременно активирует столь большое количество разных функций в столь многих функционально разных РСТ? Заметим, что СРВ активирует функцию всех клеток РСТ, которые задействованы в реализации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления при одновременном формировании синдрома системного воспалительного ответа и синдрома компенсаторной противовоспалительной защиты. При этом можно обоснованно полагать, что активация функции всех клеток реализуется при действии одних тех же механизмов.

В связи с этим продолжается стремление выявить рецептор-подобные белки и механизмы, которые реализуют действие СРВ. Рецептором с низкой специфичностью, который экспрессирован на плазматической мембране клеток РСТ в биологической реакции воспаления, является CD40. CD40 являются членами семейства фактора некроза опухоли-а, первичных медиаторов биологической реакции воспаления и их количественное определение также рассматривают как достоверный тест синдрома системного воспалительного ответа.

Блокада этих путей транспорта в клетки субстратов ингибирует формирование атероматоза в эксперименте. Использование цитофлуорометрии после инкубации клеток эндотелия пуповины человека с СРВ показало, что СРВ вызывает зависимую от времени экспрессию и выставление на плазматическую мембрану рецепторов CD40. Подобное действие проявляет СРВ в отношении фибробластов и гладкомышечных клеток, Т-лимфоцитов, тучных клеток и тромбоцитов. Одновременное добавление в среду инкубации ловастатина и фенофибрата выраженно ингибирует экспрессию белков. Совместно с белком хемоаттрактантом для моноцитов клиницисты рассматривают CD40 как фактор риска сердечно-сосудистой патологии.

Мы предлагаем рассмотреть биологическую роль СРВ — филогенетически древнего, гуморального медиатора системы врожденного иммунитета как основного организатора формирования in vivo многокомпонентной биологической реакции воспаления, которая является основной в реализации биологической функции эндоэкологии — поддержании in vivo «чистоты» межклеточной среды. Для реализации этого СРВ изменяет процессы метаболизма in vivo, функцию всех органов и систем, поскольку в этой ситуации существует только две альтернативы: или 1) организм сумеет восстановить биологическую функцию эндоэкологии путем формирования синдрома системного воспалительного ответа; или 2) организм погибнет — tertium non datur.

СРБ быстро инициирует перестройку метаболизма in vivo по принципу «все для победы». При этом СРБ: 1) активизирует филогенетически ранее сформированные биологические функции, систему врожденного иммунитета и 2) «притормаживает» исполнение биологических функций, которые сформированы на более поздних ступенях филогенеза. Если по какой-то причине синдром системного воспалительного ответа неэффективен, при «замусоривании» межклеточной среды эндогенными флогогенами произойдет формирование хронических, воспалительных и деструктивных процессов, которые приведут к развитию осложнений и летальному исходу. При «замусоривании» же межклеточной среды экзогенными, инфекционными патогенами возможны развитие специфичной интоксикации бактериальными токсинами и быстрое наступление летального исхода по типу эпидемии или пандемии. В последние годы все чаще говорят об эпидемии и пандемии, но уже в отношении неинфекционных заболеваний.

СРБ-пентамер является членом филогенетически раннего семейства белков пентраксинов, которые синтезируют клетки РСТ в каждом ПС клеток in vivo. Они формируют биологическую реакцию воспаления локально, в «воротах» инфекции, в местах внедрения экзогенных инфекционных патогенов, инициируя классические локальные симптомы воспаления. Когда «замусоривание» эндогенными флогогенами (экзогенными патогенами) захватывает локальные пулы и далее единый пул межклеточной среды, приобретая системный характер, к синтезу СРБ подключаются клетки РСТ печени, клетки Купфера.

Если «замусоривание» межклеточной среды вызывают эндогенные флогогены, содержание СРБ в биологических средах повышается в субклиническом интервале. При накоплении в межклеточной среде экзогенных, инфекционных патогенов повышение количества СРБ происходит в клиническом интервале. В реализации in vivo синдрома системного воспалительного ответа действия СРБ только как гуморального медиатора оказывается явно недостаточно. И клетки РСТ в ПС, и клетки печени синтезируют СРБ в форме пентамера — нативного СРБ, в то время как свойства гуморального активатора функции клеток РСТ в большей мере проявляет СРБ-мономер.

Как уже указывалось, проведенные нами эксперименты с использованием лазерной корреляционной спектроскопии показали, что СРБ-пентамер имеет плоскую эллипсовидную форму, причем одна сторона диска гидрофильная, а другая — гидрофобная. Такое строение свойственно белкам семейства апо (апоА-I, апоВ-48 и апоВ-100), функцией которых является перенос к клетками в гидратированной межклеточной среде ЖК в форме полярных и неполярных липидов. Эти специфичные физико-химические особенности и являются причиной того, что основная масса СРБ-пенамера физиологично располагается на поверхности апоВ-100 в ассоциации с полярным монослоем ФХ.

После еды и в условиях гипертриглицеридемии основная масса СРБ находится на поверхности ЛПОНП; натощак и при нормальном уровне ТГ большая часть СРБ ассоциирована на поверхности ЛПНП. Мы полагаем, что функциональная ассоциация с апоВ-100 ЛП определена тем, что СРБ является патофизиологичным, липидпереносящим белком острой фазы биологической реакции воспаления. СРБ одновременно активирует in vivo все клетки РСТ, которые реализуют биологическую реакцию воспаления путем усиленного снабжения их субстратами для выработки энергии — МЖК + НЖК в форме неполярных ТГ в составе ЛПОНП.

Напомним, что каждый этап биологической реакции воспаления требует затрат энергии. Особенно затратными являются:

  • 1) фагоцитарная активность оседлых макрофагов;
  • 2) биологическая реакция трансцитоза (макропиноцитоза) через монослой эндотелия и специфичные бислойные структуры на границе локальных пулов межклеточной среды (гематоэнцефалический, клубочковый, плацентарный барьеры);
  • 3) преодоление клетками гематогенного происхождения монослоя эндотелия per diapedesis при выходе из внутрисосудистого пула и инфильтрации воспаленных тканей.

Реализация биологического действия нативного СРБ происходит, как мы полагаем, следующим образом. Врожденный или приобретенный патологический процесс в клетках является причиной синтеза афизиологичных молекул белка — эндогенных фло-гогенов, от которых клетки избавляются, выводя их путем экзоци-тоза в единый пул межклеточной среды. Каждая клетка воспринимает межклеточное пространство как внешнюю среду. Нарушение целостности плазматической мембраны клеток при воздействии вирусов и истечение белков цитоплазмы (синдром цитолиза) приводят к «замусориванию» единого пула межклеточной среды эндогенными флогогенами большой молекулярной массы (> 70 кДа).

Эндогенные флогогены невозможно удалить при реализации биологической реакции экскреции с мочой, их «приходится» утилизировать in situ путем фагоцитоза оседлыми макрофагами интерстициальной ткани, т.е. путем реализации биологической реакции воспаления. Наличие в межклеточной среде эндогенных флогогенов воспринимают филогенетически древние толл-рецепторы (от англ. toll — погребальный звон), первичная структура которых почти одинакова у мухи дрозофилы и человека. Расположены толл-подобные рецепторы на плазматической мембране полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов; функционально в межклеточной среде они являются сенсорами афизиологичных молекул, различая их по принципу «свой — не свой». Найдя биологический «мусор», нейтрофилы активируют образование и секрецию в среду АФК, которые физиологично денатурируют эндогенные флогогены.

Одновременно нейтрофилы активируют синтез и секрецию в межклеточную среду секреторной ФЛ-2. Будучи гидрофобными, молекулы ФЛ-2 связываются с полярным ФХ на поверхности ЛПОНП, в которых площадь монослоя ФХ является наибольшей. Реально полагать, что одновременно in vivo клетки PCT активируют синтез и секрецию нативного СРБ-пентамера. В контакте с монослоем ФХ на поверхности ЛПОНП ФЛ-2 гидролизует часть ФХ с образованием лизоФХ, при этом в ЛПОНП формируются высокоаффинные места для связывания СРБ. В этих условиях все молекулы СРБ, которые секретируют клетки РСТ, оказываются связанными на поверхности ЛПОНП.

Взаимодействуя с ЛПОНП, молекулы СРБ перекрывают их апоЕ/В-100 лиганды, сами становятся белками — векторами направленного переноса и переадресовывают поток МЖК + НЖК + + ННЖКвформеТГ в составе ЛПОНП к тем клеткам РСТ, которые непосредственно реализуют биологическую реакцию воспаления. Для поглощения ЛПОНП клетки РСТ выставляют на плазматическую мембрану кооперативные, патофизиологичные рецепторы для СРБ, в которых задействованы, наиболее вероятно, CD36- или СО40-«растворимые» рецепторы. При этом все клетки in vivo, которые физиологично поглощают ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза (ИПА, а за ними и поперечнополосатые миоциты in vivo), остаются на «голодном пайке».

Это в полной мере относится к И ПА, которые являются основой энергетического обеспечения биологической функции локомоции и функции сокращения. И хотя сами поперечнополосатые, скелетные миоциты и синцитий кардиомиоцитов на плазматической мембране апоЕ/В-100 рецепторов не имеют и поглощают МЖК + + НЖК + ННЖК только в форме НЭЖК, физиологично НЭЖК освобождают главным образом И ПА. Высокий уровень СРВ в плазме крови в клиническом интервале всегда сопровождают явления мышечной слабости, атаксии, потери аппетита в силу блокады поглощения клетками ЖК в форме НЭЖК как субстрата для наработки АТФ. Активация синтеза СРВ приводит к перестройке метаболизма, поэтому, пока в плазме крови повышено содержание СРВ, in vivo процессы метаболизма физиологичными быть не могут. Одновременно показано, что при изменении метаболизма, инициированного in vivo СРВ, понижается синтез монослоем эндотелия N0.

Мы полагаем, что повышение в рамках синдрома системного воспалительного ответа активности и концентрации белка Л П ФЛ-2 является одним из элементов действия СРВ, способом активации одновременно всех клеток, которые непосредственно реализуют биологическую реакцию воспаления путем усиления снабжения их субстратами для наработки энергии, для синтеза АТФ. Это объясняет и высокую степень позитивной, коррелятивной зависимости между содержанием в плазме крови СРВ в субклиническом интервале и концентрацией ЛП ФЛ-2.

Основное количество, в том числе и кооперативных протоколов, указывает, что достоверность ЛП ФЛ-2 как прогностического фактора патологии сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения) возрастает, если одновременно повышено содержание СРВ в субклиническом интервале. Оставшиеся на «голодном пайке» клетки инициируют активацию липолиза в адипоцитах и усиливают пассивное поглощение ЖК при активации липолиза не физиологично в инсулинзависимых подкожных адипоцитах, а афизиологично в висцеральных жировых клетках сальника. При этом в плазме крови в 1,5—2 раза возрастает концентрация НЭЖК, что всегда сопровождает повышение в крови содержания СРВ.

Мы полагаем, что СРВ принадлежит к сформированной нами группе функциональных белков — векторов направленного переноса ЖК. Переносят они ЖК не одновременно ко всем клеткам in vivo, как это делают апоА-I и апоВ-100, а только к тем, которым в силу функциональных обстоятельств требуется большее количество ЖК: 1) в плане усиления функции и возросших потребностей клеток в энергии и б) как пластического материала — ами-нофосфолипидов для формирования новых структур. Заметим, что апобелок апоЕ в ХМ также является белком-вектором, поскольку

ХМ, которые секретируют энтероциты в кровь, поглощают только гепатоциты.

Белком — вектором направленного переноса ЖК к миоцитам является апоЕ; все ИПА активно поглощают ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. Когда миоциты испытывают потребность в энергии, они, вероятно, синтезируют и секретируют в межклеточную среду апоЕ, который ассоциируется на поверхности ЛПОНП и формирует кооперативный апоЕ/В-100 лиганд, а ИПА синтезируют и выставляют на мембрану дополнительное количество апоЕ/В-100 рецепторов.

По такому же принципу функционирует и ЛП(а), который, как мы полагаем, можно расценивать как неспецифичный тест активации in vivo биологической реакции пролиферации. Где бы ни происходило усиление пролиферации (размножение фибробластов в зоне проведенной апендэктомии, циклическая пролиферация эндометрия, пролиферация гладкомышечных клеток в интиме при атероматозе аорты, при обтурации стента) в плазме крови происходят повышение концентрации апо(а) и формирование ЛП(а) — апо(а) + ЛПНП.

Каждое деление клетки сопровождается формированием de novo фрагментов плазматических мембран, для которых клеткам необходимо дополнительное количество экзогенных, эссенциальных ПНЖК в целях синтеза аминофосфолипидов, фосфатидилсерин, фосфадилэтаноламин ЖК. Для этого клетки в биологической реакции пролиферации начинают синтезировать апо(а) и секрети-ровать его в межклеточную среду, в плазму крови. Будучи гидрофильным, но обладая сродством к эпитопам апоВ-100, апо(а) закрепляется на поверхности ЛПНП, перекрывает их физиологичный апоВ-100 лиганд, сам становится патофизиологичным лигандом и переадресовавает поток эссенциальных ПНЖК в форме поли-ЭХС (эфиров со спиртом холестерином) в составе ЛПНП к клеткам, которые выставляют на поверхность кооперативные рецепторы для апо(а).

Действие СРБ является общебиологическим: с одной стороны, СРБ-мономер как филогенетически ранний гуморальный медиатор активирует все клетки РСТ, в том числе и иммунокомпетентные, которые осуществляют биологическую реакцию защиты хозяина при реализации биологической функции адаптации; с другой стороны, СРБ-пентамер обеспечивает все клетки, которые реализуют биологическую реакцию воспаления, субстратами для выработки энергии. СРБ-пентамер усиливает поток к клеткам РСТ МЖК + + НЖК + ННЖК в форме ТГ в составе комплексов СРБ + ЛПОНП.

Эти представления позволяют по-иному рассмотреть формирование липидных пятен, которые проявляются в местах скопления оседлых макрофагов и являются результатом действия СРБ — функциональной перегрузки макрофагов ТГ в результате усиленного поглощения комплексов СРБ + ЛПОНП. Формирование липидных пятен происходит не только в интиме артерий эластического типа, а повсеместно в каждом ПС и органе при каждом инциденте воспаления и отношения к развитию атероматоза не имеет.

При функциональном липоидозе макрофаги перегружены МЖК + НЖК + ННЖК, этрифицированными со спиртом глицерином в форме ТГ. При формировании же пенистых клеток цитоплазма оседлых макрофагов перегружена эссенциальными ПНЖК в форме поли-ЭХС. Однако патоморфологически, гистохимически установить это различие не удается: все основные липофильные красители окрашивают липиды одинаково. Как только прекращается усиленный синтез СРБ, оседлые макрофаги быстро расходуют запасенные ТГ, и липидные пятна быстро подвергаются резорбции. Обратного развития пенистых клеток, к сожалению, не происходит. Это обусловлено тем, что на плазматической мембране макрофагов нет апоВ-100 рецепторов и в физиологичных условиях они специфично, рецепторно не поглощают ЛПНП. В лизосомах оседлые макрофаги располагают кислыми эстеразами для гидролиза поли-ЭХС — ПНЖК этерифицированных спиртом ХС.

Оседлые, филогенетически ранние макрофаги поглощают только физиологично денатурированные ЛПНП и только через ре-цепторы-«мусорщики» в качестве эндогенных флогогенов. И если поли-ЭХС поступает в интиму много, филогенетически ранние оседлые макрофаги не справляются с их количеством, они навсегда остаются в интиме артерий, формируя основной симптом атеросклероза — атероматоз интимы артерий эластического типа.

ЛП ФЛ является важным звеном в реализации биологического действия СРБ-пентамера, активации всех клеток РСТ с целью: 1) нормализации биологической функции эндоэкологии; 2) реализации биологической реакции воспаления; 3) активации синдрома системного воспалительного ответа; 4) формирования направленного потока МЖК + НЖК + ННЖК в форме ТГ в составе функциональных комплексов СРБ + ЛПОНП только к тем клеткам in vivo, которые реализуют биологическую реакцию воспаления.

На разных ступенях филогенеза клетки in vivo отработали сначала пассивное поглощение НЖК + МЖК путем связывания НЭЖК из ассоциатов с альбумином посредством пассивной диффузии через бислой липидов плазматической мембраны. На последнем этапе специфичные белки, связывающие ЖК, «втягивают» НЭЖК из внутреннего монослоя плазматической мембраны в цитоплазму. На более поздних ступенях филогенеза клетки отработали активное поглощение ЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза.

Активным путем ЖК, предназначенные для скелетных миоцитов и кардиомиоцитов, поглощают сначала И ПА в форме ТГ. При этом гидролиз ТГ в И ПА, освобождение НЭЖК и их поглощение поперечнополосатыми миоцитами и кардиомиоцитами на поздних ступенях филогенеза регулирует инсулин. С позиций общей биологии СРВ вынуждает клетки, прежде всего поперечнополосатые миоциты, поглощать МЖК + НЖК тем способом, которым они пользовались на более ранних ступенях филогенеза, когда функции инсулина еще не было.

Естественно, что при замене активного поглощения ЖК на пассивное миоциты и адипоциты не могут (перестают) реагировать на действие инсулина; это состояние в течение многих лет именуют синдромом резистентности к инсулину. Пока нарушена биологическая функция эндоэкологии, продолжается «замусоривание» межклеточной среды флогогенами большой молекулярной массы, происходит реализация биологической реакции воспаления и повышено содержание СРВ в плазме крови и межклеточной среде, нормализации процессов метаболизма in vivo не произойдет, они будут оставаться патофизиологичными или патологическими.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >