СИНТЕЗ БППЭХС ТРАВОЯДНЫМИ. ПОГЛОЩЕНИЕ КЛЕТКАМИ ПНЖК АПОВ-ЮО ЭНДОЦИТОЗОМ. ОТСУТСТВИЕ СИНТЕЗА ЭТОГО БЕЛКА И РЕАЛИЗАЦИЯ АПОЕ/А-1 ЭНДОЦИТОЗА ПЛОТОЯДНЫМИ

Используя трансгенную технологию, можно резистентных к атеросклерозу животных превратить в чувствительных, а чувствительных сделать резистентными. У человека атеросклероз как хронический дефицит в клетках ПНЖК развивается при мутации апоВ-100 рецептор-нуль и высоком содержании в крови БППЭХС. В отличие от приматов и человека у крыс и мышей, трансгенных по апоВ-100 лиганд-нуль и апоВ-100 рецептор-нуль, атеросклероз и атероматоз на модели экзогенной гиперхолестеринемии воспроизвести не удается. Это можно объяснить тем, что у этих видов ни линолевые, ни линоленовые ЛПОНП и ЛПНП, как и апоВ-100 рецепторы, не задействованы в поглощении клетками ПНЖК.

Однако у мышей апоВ-100 рецепторы можно сделать основными путем поступления в клетки ПНЖК, если экспрессировать ген БППЭХС человека. Как только БППЭХС человека инициирует поглощение клетками ПНЖК не через апоЕ/А-1 рецепторы, как физиологично для мышей, а путем апоВ-100 эндоцитоза, резистентные к атероматозу мыши становятся чувствительными к экзогенной гиперХС. Экспрессия БППЭХС лишает мышей присущей им резистентности к гиперХС и атероматозу. Одновременно, когда у человека при спонтанной мутации блокирован синтез БППЭХС, пациенты становятся более «резистентными» к атеросклерозу, что можно наблюдать в популяции Японии. При низкой экспрессии БППЭХС клетки поглощают ПНЖК в форме поли-ЭХС, но не через апоВ-100, а путем апоЕ/А-1 эндоцитоза и в составе не ЛПНП, а ЛПВП-1. Клетки мышей поглощают ПНЖК через апоЕ/А-1 рецепторы. Трансгенные апоЕ-нуль мыши становятся чувствительными к экзогенной гиперХС, формируя атероматоз при богатой жирами пище.

Блокада поглощения клетками ПНЖК путем апоЕ/А-1 эндоцитоза превращает резистентных к атеросклерозу мышей в чувствительные. У человека не описана спонтанная мутация апоЕ-нуль, однако при фенотипе апоЕ 2/2 аффинность лиганда к апоЕ рецептору составляет ~ 2% от физиологичного уровня, что сравнимо с блокадой апоЕ/А-1 эндоцитоза. И все же атеросклероз и атероматоз у человека при фенотипе апоЕ 2/2 развивается медленнее, чем при мутации апоВ-100 рецептор-нуль. Это дает основание полагать, что у человека апоВ-100 эндоцитоз является основным в поглощении клетками ПНЖК и существенная роль в этом принадлежит БППЭХС. Мыши и крысы при отсутствии БППЭХС поглощают ПНЖК только апоЕ/А-1 эндоцитозом.

Можно полагать, что клетки высших травоядных и плотоядных животных активно, рецепторно поглощают ПНЖК двумя разными путями. Филогенетически ранний, многоэтапный апоВ-100 эндоцитоз при действии БППЭХС характерен для травоядных животных. Короткий, без участия БППЭХС апоЕ/А-1 эндоцитоз характерен для плотоядных животных. Вероятно, спонтанная мутация БППЭХС-нуль закрепилась в филогенезе и у ряда видов животных, а апоЕ/А-1 рецептор стал основным в поглощении клетками ПНЖК. Изложенное дает возможность по-иному взглянуть на патогенез атеросклероза. Мы полагаем, что основу его составляет нарушение (блокада) поглощения клетками ПНЖК с развитием их хронического дефицита в клетках. Филогенетический ранний вариант апоВ-100 эндоцитоза клетками ПНЖК оказался чувствительным к избытку в пище НЖК и спирта ХС, прежде всего пальмитиновой НЖК. Избыточное содержание в пище пальмити-

новой НЖК всегда является причиной выраженного снижения биодоступности ПНЖК для клеток in vivo (рис. 5.7).

Ингибитор

лпнп

пгг-

Накопление в плазме крови пальмитиновых безлигандных ЛПОНП, что блокирует образование лигандных ЛПНП, поглощение клетками ПНЖК и компенсаторно активирует синтез БППЭХС

Рис. 5.7. Накопление в плазме крови пальмитиновых безлигандных ЛПОНП, что блокирует образование лигандных ЛПНП, поглощение клетками ПНЖК и компенсаторно активирует синтез БППЭХС. ПГГ — печеночная глицеролги-дролаза; Ли, Лн и П — линолевые, линоленовые и пальмитиновые ЛПОНП

Наиболее существенным этапом понижения биодоступности ПНЖК для клеток является афизиологичное формирование тройственного ассоциата ЛПВП + БППЭХС + ЛПОНП. При избытке в пище пальмитиновой НЖК тройственный ассоциат формируют лпвп + БППЭХС + (физиологичные, малые количества лино-левых + линоленовых ЛПОНП и афизиологично большие количества безлигандных пальмитиновых ЛПОНП —> ЛПНП). Последних в плазме крови в течение нескольких часов после еды физиологично в 10 и более раз больше, чем линолевых и линоленовых ЛПОНП. Гепатоциты после еды при постпрандиальной гиперТГ секретируют ЛПОНП в отношении: пальмитиновые + олеиновые ЛПОНП > 90%, линолевые и линоленовые ЛПОНП < 10%.

Когда безлигандные, пальмитиновые ЛПОНП циркулируют в крови, переход поли-ЭХС из ЛПВП происходит не только в физиологичные, количественно малые линолевые и линоленовые ЛПОНП, но и в количественно большие безлигандные, афизио-логичные пальмитиновые ЛПОНП —> ЛПНП. Это и есть причина того, что поли-ЭХС не хватает для конкурентного вытеснения ТГ из связи с апоВ-100, а также для переноса диглицеридов в состав ЛПВП. Последнее приводит к компенсаторному увеличению in vivo синтеза клетками БППЭХС и повышению его концентрации в плазме крови.

Количества поли-ЭХС, которые переходят из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП, явно недостаточно для превращения их в одноименные ЛПНП. АпоВ-100 ни в линолевых, ни в линоленовых ЛПНП не принимает активной конформации и не формирует апоВ-100 лиганд. Вся масса безлигандных пальмитиновых, линолевых и линоленовых ЛПНП становится в крови эндогенными флогогенами, субстратом для атероматозных масс в интиме артерий, причем вместе со всеми переносимыми ими ПНЖК. При этом клетки лишены возможности поглощать ПНЖК путем апоВ-100 эндоцитоза. ПНЖК, вместо того чтобы быть поглощенными всеми клетками, становятся компонентами атероматозных масс в интиме артерий эластического типа.

Функциональную роль БППЭХС выясняют на протяжении нескольких десятилетий, окончательного понимания, однако, не наступило. Несмотря на это, в последние десятилетия с целью лечения гипертриглицеридемии, атеросклероза и атероматоза коронарных артерий в клинику попытались внедрить ингибиторы БППЭХС. Основа этого — способность ингибиторов одновременно инициировать повышение содержания спирта ХС в ЛПВП (ХС-ЛПВП) и понижать концентрацию ХС в ЛПНП (ХС-ЛПНП). Применение одного препарата, казалось бы, позволяет оказать позитивное воздействие сразу на два фактора риска возникновения атеросклероза, снизить атероматоз интимы артерий эластического типа и частоту острого коронарного синдрома. Ингибирование БП-ПЭХС в клинике потерпело неудачу, что в принципе и должно было случиться, поскольку понимания биологической роли БППЭХС так и не наступило. Для клинических биохимиков, клиницистов важно разобраться, почему так происходит.

Внедрение в клиническую практику блокаторов действия БППЭХС является сигналом того, что в кардиологии происходит смена парадигмы: период «агрессивного» снижения ХС-ЛПНП при действии статинов заканчивается, а начинается новый период — период «агрессивного» повышения ХС-ЛПВП при действии блокаторов БППЭХС. Итоги применения блокаторов БППЭХС, мы полагаем, дадут столь же скромные результаты, как и применения статинов. Применять эти препараты в клинике возможно: ингибиторы статины и блокаторы БППЭХС являются гиполипидеми-ческими препаратами. Однако переделать у травоядных животных и Homo sapiens сформированное в филогенезе за миллионы лет поглощение клетками ПНЖК, естественно, не получится.

Желаемого результата — первичной профилактики атеросклероза при ингибировании БППЭХС не будет. Нарушения биологических функций, в частности биологических функций трофологии, гомеостаза и локомоции, если они не являются следствием врожденных дефектов, лечить фармпрепаратами без предварительной строгой нормализации диеты бесполезно. Даже профилактическое применение (о-З эссенциальных ПНЖК будет проходить с высокой эффективностью, если будет обеспечена их высокая биодоступность для поглощения клетками путем ограничения поступления с пищей пальмитиновой НЖК. Если этого не сделать, не нормализовать гипертриглицеридемию, инициированный БППЭХС переход ПНЖК в форме поли-ЭХС произойдет не в физиологичных линолевых и линоленовых ЛПОНП, а в составе безлигандных пальмитиновых Л ПОН П (рис. 5.8 CCi).

Наука развивается по спирали и медицинская наука тоже. Не лишним будет вспомнить, что действие, сходное с действием блокаторов БППЭХС, проявляет пробукол. Будучи синтетическим препаратом, как, впрочем, и статины, пробукол по гидрофобности близок к поли-ЭХС, к гидрофобности (о-З и (0-6 ПНЖК, этерифи-цированных спиртом ХС. Когда из ЛПВП извлекали все поли-ЭХС и заменяли их на пробукол, «новоиспеченные» ЛПВП in vitro физиологично активировали превращение линолевых и линоленовых ЛПОНП в лигандные ЛПНП, а фибробласты in vitro поглощали такие ЛПВП с ПНЖК путем физиологичного для приматов и человека апоВ-100 эндоцитоза.

лпонп

Печень

Желчь

ЛПВП-2

лпнп

Клетки

БППЭХС

пре(3-ЛПВП

ЛПВП-3

X

& эхе

О ТГ

Анацетрапиб

С : Рис. 5.8. Изменения в переносе к клеткам ПНЖК при действии блокаторов БППЭХС: прекращение физиологичного перехода ПНЖК в форме поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП и поглощение клетками

ПНЖК в составе ЛПВП

Пробукол вместе с поли-ЭХС при действии БППЭХС переходит из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП, активирует гидролиз ТГ печеночной ЛПЛ + апоС-Ш, превращение ЛПОНП в одноименные ЛПНП, формирование апоВ-100 лиганда и поглощение линолевых и линоленовых ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза. Препарат проявляет физико-химически действие поли-ЭХС в силу близости параметров его гидрофобности. Пробукол, содержание которого высоко в ЛПВП, увеличивает поглощение ЛПВП гепато-цитами со всем переносимым от клеток спиртом ХС в форме моно-ЭХС через кассетные транспортеры, повышая экскрецию стерола с желчью и калом. Это и есть механизмы фармакологически «желательного» снижения ХС-ЛПВП при действии препарата.

Единственное условие эффективной профилактики и лечения ГЛП и атеросклероза — нормализация биологической функции трофологии, биологической реакции внешнего питания согласно параметрам, сформированным на ступенях филогенеза: 1) отношение белки : жиры : углеводы по энергетической ценности 1:1:1; 2) отношение НЖК : МЖК : ННЖК + ПНЖК к 1 : 1 : 1; 3) содержание пальмитиновой НЖК — не более 15% всего количества ЖК; 4) отношение о)-6/о)-3 ПНЖК 1 : 5 (1 : 3).

Любое профилактическое и лечебное действие при гиперлипидемии, при атеросклерозе и атероматозе начинается со строгого соблюдения филогенетических параметров питания. Однако при лечении и в программе профилактики трудно проследить соблюдение пациентами рекомендованного питания. Реальная основа проведения первичной профилактики атеросклероза в популяции — это напряжение биологической функции интеллекта. Это осознание того, что содержание в пище пальмитиновой НЖК не может быть больше того количества, которое на основании накопленного в филогенезе за миллионы лет «опыта» можно переносить к клеткам ЛП — не более 15% общего количества ЖК. Начинать худеть надо с головы.

На протяжении сотен миллионов лет перед животными не стояла задача борьбы с перееданием. Чаще всего в филогенезе приходилось противостоять недостатку пищи, голоданию и в этом направлении in vivo сделано многое. Организм человека не умеет (в филогенезе за миллионы лет не научился) бороться с перееданием, с избытком субстрата; система ЛП функционально, физико-химически не может переносить к клеткам НЖК в количестве > 15%. И никакие фармакологические препараты на уровне популяции не могут осуществить профилактику атеросклероза, атероматоза и острого коронарного синдрома. Нарушение в популяции биологических функций и биологических реакций действию таблеток не подвластно.

Количество получаемых с пищей со-3 и со-6 ПНЖК также влияет на становление их активного поглощения клетками. Поэтому эпигенетическое снижение экспрессии БППЭХС и распространилось в популяции Японии. Примерно 10% японцев имеют в крови пониженный уровень БППЭХС, ХС-ЛПНП и физиологичную гипер-а-липопротеинемию при высоком содержании в ЛПВП поли-ЭХС. Афизиологичная же гипер-а-липопротеинемия развивается при интоксикации алкоголем, при этом увеличение ХС-ЛПВП происходит за счет полярного спирта ХС при ингибировании в гепа-тоцитах синтеза ЛХАТ, а не за счет физиологичного моно-ЭХС — олеата ХС. Вероятно поэтому внимание клиницистов обращено на использование синтетических блокаторов БППЭХС для лечения атеросклероза и атероматоза. Подобный способ компенсации переноса ПНЖК в иных, чем ЛПНП, ЛП и поглощение клетками через иные рецепторы (апоЕ/А-1 эндоцитоз) лишен теоретического обоснования. Но чтобы патогенез атеросклероза (дефицит в клетках эссенциальных ПНЖК) стал более ясным как нарушение in vivo их биодоступности для клеток, желательно добавить в существующие схемы переноса ЖК в составе ЛП наши представления, которые обоснованы исходя из филогенетической теории общей патологии и отображены на рис. 5.9. Кроме того, важно понять, что структура ЛП не сформирована in vivo при действии ультразвука, как это сделали in vitro биофизики в отношении апоА-I и апоВ-100 ЛП, а является обычными для биологии вариантами структуры — бислой белок : липид. Будучи гидрофобными, в водной, гидрофильной межклеточной среде и плазме крови при стремлении сформировать наименьшую поверхность апоВ-100 ЛП подвергаются деформации. Существующее же представление о структуре ЛП, особенно апоВ-100 Л П, является абиологичным.

После более полувека иных представлений на основании филогенетической теории общей патологии мы впервые обосновали, что: все ЛП по структуре — это бислой белок : липид, причем основная функция ЛПВП, как и всех Л П, — перенос к клеткам ЖК и только

ЭН

ОсР0 ХМ

о?°?оо

qoq апоВ-48 > о°о

апоЕ ХМ

Рис. 5.9. Иные представления о формировании ХМ в плазме крови из секре-тированных энтероцитами комплексов ТГ, физиологичном делении ЛПОНП на четыре функционально разных субкласса и роли БППЭХС в переносе и активном поглощении клетками ПНЖК. П, О, Ли и Лн — пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП; ЭН — энтероциты

затем отвоз ХС от клеток. На ступенях филогенеза последовательно стали функционировать ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП. ЛПВП переносили ЖК в полярных липидах при пассивном поглощении клетками. Позже ЛП переносили ЖК в неполярных эфирах со спиртами глицерином и ХС, а клетки поглощали их рецепторным эн-доцитозом.

Гепатоциты секретируют в кровь пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП. Первые и вторые ЛПОНП физиологично поглощают инсулинзависимые клетки апоЕ/В-100 эндоцитоза, линолевые и линоленовые ЛПОНП, а после перехода поли-ЭХС из ЛПВП превращаются в ЛПНП. Клетки поглощают их апоВ-100 эндоцитозом. Формирование ХМ происходит в крови и гепатоциты поглощают их путем апоЕ/В-48 эндоцитоза. Поглощение клетками ПНЖК апоВ-100 эндоцитозом формирует чувствительность животных к экзогенной гиперхолестеринемии, поглощению ПНЖК путем апоЕ/A-I рецепторного эндоцитоза. АпоЕ в ЛП формирует кооперативные лиганды — апоЕ/В-48 для хиломикронов (ХМ), апоЕ/В-100 для ЛПОНП и апоЕ/A-I для ЛПВП. ХМ в крови формирует апоВ-48 из комплексов ТГ, секре-тированных энтероцитами. Наши воззрения меняют представления о патогенезе и профилактике атеросклероза, метаболического синдрома и резистентности к инсулину, патогенез которых объединяет нарушение переноса в ЛП и поглощение клетками ЖК.

Что же с позиций общей биологии повышение в популяции Homo sapiens уровня заболеваемости и летальности от сердечнососудистых заболеваний? Биологически это вымирание части популяции в процессе приспособления к изменению условий внешней среды. Можно говорить о многих экологических факторах, однако основным является нарушение биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии — это непомерно высокое (в разы выше физиологичного, филогенетического) содержание в пище НЖК, в основном С 16:0 пальмитиновой НЖК. Безусловно, эволюция Homo sapiens продолжается, он приспособится и к столь высокому содержанию в пище пальмитиновой НЖК. Однако для этого потребуется ~ 50—60 тыс. лет. Не проще ли использовать биологическую функцию интеллекта, когнитивную функцию и понять, что филогенетические параметры метаболизма необходимо соблюдать. Здоровье индивидуума — проблема самого человека, необходимость укладывать свои желания в филогенетические возможности. Иного не дано.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >