Лекция 5. БЕЛОК, ПЕРЕНОСЯЩИЙ ПОЛИЕНОВЫЕ ЭФИРЫ ХОЛЕСТЕРИНА; ФИЗИКОХИМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ПРОТЕИНА. РАЗЛИЧИЕ ПЕРЕНОСА ПОЛИЕНОВЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ IN VIVO У ТРАВОЯДНЫХ И ПЛОТОЯДНЫХ ЖИВОТНЫХ

Биологическая роль ЛП в филогенезе состоит в переносе в гидратированной межклеточной среде и поглощении клетками экзогенных и эндогенно синтезированных ЖК. Они включают: НЖК, которые не имеют ДС (—С=С—) в цепи атомов углерода, МЖК с одной двойной связью, ННЖК с 2—3 ДС и ПНЖК с 4—6 двойными связями. В межклеточной, гидрофильной среде ЛП переносят ЖК в форме полярных липидов (ФЛ, диглицеридов и НЭЖК), а также в неполярных липидах — эфиры ЖК со спиртом глицерином — ТГ и спиртом ХС — ЭХС. Пассивно клетки поглощают ЖК только в форме полярных липидов, НЭЖК, активно, рецепторно — только как неполярные липиды, НЖК + МЖК + + ННЖК — в форме эфиров с глицерином в ТГ и ПНЖК — в форме поли-ЭХС. Перенос к клеткам ЖК — основная функция наиболее ранних в филогенезе ЛПВП, как и всех филогенетически более поздних ЛПНП и ЛПОНП.

Кроме переноса к клеткам ЖК, ЛПВП реализуют вторую функцию — они отвозят от клеток то количество спирта ХС, которое: 1) клетки синтезируют in situ de novo и 2) клетки поглощают в составе ХМ, ЛПНП и ЛПОНП. ЛП не переносят ХС к клеткам для целей жизнеобеспечения, такой биологической необходимости нет. Перенос ХС к гепатоцитам и эпителиальным клеткам для «производственных» функций, для синтеза желчных кислот и стероидных гормонов клетками эндокринных желез осуществляют филогенетически ранние апоА-I ЛПВП. Авторы часто забывают об основной биологической функции ЛПВП, о снабжении клеток ЖК как субстратами для наработки энергии, предшественниками синтеза ФЛ мембран и биологически активных гуморальных медиаторах — эйкозаноидах. Они часто рассматривают только вторую функцию — отвоз от клеток синтезированного ими спирта ХС. Это приводит к разночтениям, которые возникают на уровне клинической биохимии и даже при лечении.

Становление системы ЛП на ступенях филогенеза в течение миллионов лет претерпело три функционально значимых этапа. На первом этапе сформировался перенос ЖК в гидрофильной среде в составе ЛПВП в форме полярных липидов (ФЛ, диглицериды и НЭЖК): клетки поглощали их пассивно по градиенту концентрации межклеточная среда —» цитоплазма.

На втором этапе ЛП стали переносить ЖК в составе апоВ-48 ХМ и далее апоВ-100 ЛПНП в форме неполярных липидов (ТГ и ЭХС). Гепатоциты стали активно поглощать НЖК + МЖК + + ННЖК путем апоЕ/В-48 эндоцитоза в составе ХМ. Далее клетки активно поглощали ННЖК и ПНЖК в форме поли-ЭХС (ПНЖК, этерифицированные спиртом ХС) в ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза. Позже сформировалось активное поглощение ПНЖК в форме поли-ЭХС путем апоЕ/А-1 рецепторного эндоцитоза в составе ЛПВП при действии белка, переносящего полиеновые эфиры холестерина (БППЭХС).

На третьем этапе на ступенях филогенеза сформировались перенос и поглощение клетками ЖК при становлении биологической функции локомоции и системы инсулина. Сформировались перенос МЖК + НЖК в форме эфиров с трехатомным спиртом глицерином — ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и активное поглощение их клетками путем нового, векторного апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. Таким образом, на ранних ступенях филогенеза клетки поглощали ЖК только пассивно и в форме полярных липидов (рис. 5.1). Позже сформировалось активное, рецепторное поглощение клетками ПНЖК + ННЖК в форме неполярных липидов и в последнюю очередь — активное, рецепторное поглощение клетками НЖК + МЖК в рамках становления биологической функции локомоции.

На первом этапе клетки не могли активно поглощать ЛП рецепторным путем. На втором этапе гепатоциты начали активно поглощать НЖК + МЖК + ННЖК в форме ТГ путем апоЕ/В-48 эндоцитоза. В рецепторное же поглощение ПНЖК у разных видов животных путем апоВ-100 эндоцитоза подключился БППЭХС. При выраженном эпигенетическом снижении экспрессии БППЭХС, при нарушении перехода ПНЖК в поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПНП и функциональной блокаде апоВ-100 эндоцитоза клетки стали поглощать ПНЖК тоже в форме поли-ЭХС, но в форме поли-ЭХС в ЛПВП путем поздно сформированного в филогенезе апоЕ/А-1 эндоцитоза. На третьем этапе сформировалось новое,

Перенос НЖК + МЖК в неполярных ТГ в паракринном сообществе энтероциты + сальник, а в межклеточной среде только в форме полярных НЭЖК + альбумин. ННЖК + ПНЖК переносят к клеткам ЛПВП в полярных ФЛ

Рис. 5.1. Перенос НЖК + МЖК в неполярных ТГ в паракринном сообществе энтероциты + сальник, а в межклеточной среде только в форме полярных НЭЖК + альбумин. ННЖК + ПНЖК переносят к клеткам ЛПВП в полярных ФЛ.

ЭЦ — энтероциты; АЛБ — альбумин

активное, векторное поглощение инсулинзависимыми клетками МЖК + НЖК как ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза.

В филогенезе в активном поглощении клетками ЖК последовательно задействованы:

  • 1) апоЕ/В-48 рецепторы при поглощении ХМ;
  • 2) апоВ-100 рецепторы при поглощении линолевых и линоле-новых ЛПНП и переносимых ими ПНЖК;
  • 3) апоЕ/А-1 рецептор для поглощения ПНЖК в составе ЛПВП;
  • г) апоЕ/В-100 рецептор для поглощения только инсулинзависимыми клетками олеиновых и пальмитиновых ЛПОНП.

В течение миллионов лет в филогенезе (и в настоящее время) различие в активном поглощении клетками ПНЖК путем апоВ-100 или апоЕ/А-1 эндоцитоза определено эпигенетическими факторами — уровнем экспрессии и синтеза БППЭХС. Чем больше ПНЖК в форме полиеновых ЭХС (поли-ЭХС) переходит из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП, чем больше их превращается в одноименные лигандные ЛПНП, тем большее количество ПНЖК поглощают клетки в составе ЛПНП. И чем ниже в плазме крови концентрация БППЭХС, тем большее количество ПНЖК клетки поглощают невЛПНП,ав составе ЛПВП при активном апоЕ/А-1 эндоцитозе у плотоядных животных.

При действии БППЭХС в обратном направлении из ЛПОНП в ЛПВП переходят полярные диглицериды, но никак не непо-

лярные ТГ. При этом БППЭХС активирует переход в ЛПВП —» линолевые и линоленовые ЛПОНП только поли-ЭХС, но не моно-ЭХС. Еще в гемолимфе насекомых БППЭХС связывает и переносит полярные ДГ задолго до того, как на ступенях филогенеза произошли синтез апоВ-48, апоВ-100 и этерификация ПНЖК с образованием поли-ЭХС. БППЭХС с высокой аффинностью связывает только поли-ЭХС (ПНЖК этерифицированные спиртом ХС). В переносе ХС от клеток к гепатоцитам белок не участвует. В ЛПВП функционально дифференцированы:

  • 1) этерификация спирта ХС с олеиновой МЖК, образование моно-ЭХС — этап переноса ХС от клеток к гепатоцитам;
  • 2) этерификация спиртом ХС ПНЖК, образование поли-ЭХС — перенос и активное поглощение клетками ПНЖК. Неверные представления большинства авторов относительно функции БППЭХС отображены на рис. 5.2. Это участие БППЭХС в оттоке ХС от клеток с использованием для этого ЛПОНП иЛПВП. На ступенях же филогенеза этого не происходит. Биологически действие БППЭХС реализовано в переносе и активном поглощении клетками только ПНЖК в неполярной форме поли-ЭХС.

ЛПВП

ЛПВП

БППЭХС

лпонп-лпнп

Рис. 5.2. Устоявшееся представление о функции ЛПВП и БППЭХС в переносе ХС от клеток к печени. БИВЛ — кассетный АТФ-зависимый транспортер гепа-тоцитов; ЮБ-Я — апоЕ/В-100 рецептор; АТБ-1 — АТФ-зависимый кассетный

транспортер на мембране макрофагов

Специфичные АТФ-зависимые кассетные транспортеры, ске-венджер-рецепторы обеспечивают поглощение гепатопитами принесенного от клеток спирта ХС в составе Л ПВП в форме моно-ЭХС. При этом иные члены этого семейства кассетных транспортеров, расположенные на плазматической мембране оседлых макрофагов, осуществляют выведение (отток) полярного спирта ХС из цитоплазмы в межклеточную среду, понижая формирование пенистых клеток и атероматоза интимы артерий эластического типа. Что же это за протеин, который именуют БППЭХС (какие ЭХС он переносит — поли-ЭХС или моно-ЭХС), и почему в отношении этого белка существуют столь выраженные противоречия?

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >