БЕЛКИ, ПЕРЕНОСЯЩИЕ ЖК В ФОРМЕ ПОЛЯРНЫХ НЭЖК В МЕЖКЛЕТОЧНОЙ СРЕДЕ

Структурное сходство: 1) альбумина, который с высокой аффинностью связывает в межклеточной среде НЖК и МЖК; 2) а-фетопротеина, который более активно ассоциируется с ННЖК и ПНЖК; 3) витамина D, связывающего белки, а в равной мере и их генов, которые экспрессируют синтез, указывает, что они являются членами единого семейства функциональных протеинов. Витамин D, связывающий белок, взаимодействует с мембраной клеток, включая субпопуляции Т- и В-лимфоцитов. В трех белках тиоэфирные связи (S—S) расположены почти одинаково. У крыс при генетически обусловленном отсутствии альбумина в крови постоянно высок уровень спиртов ХС, глицерина (ТГ) и ЛПВП. Содержание в плазме крови апоВ-100 также повышено. На ступенях филогенеза становление функциональной активности этих протеинов, более вероятно, произошло сочетанно.

При врожденном состоянии анальбуминемии в крови человека увеличивается содержание ТГ и ЭХС — эфиров ЖК со спиртом глицерином и спиртом ХС. У экспериментальных животных — крыс линии Nagase при отсутствии в плазме крови альбумина основную массу ЖК к клеткам в форме полярных НЭЖК переносят ЛП; у плотоядных животных эту функцию исполняют апоЕ/А-1 ЛПНП. Одновременно при врожденной гипоальбуминемии синтез и секреция гепатоцитами секретируемого фермента ЛХАТ повышена. Не исключено, что в афизиологичных условиях в перенос ЖК к клеткам компенсаторно вовлечены и полярные ФЛ — ФХ с образованием лизофосфатидилхолинов.

У крыс линии Nagase при отсутствии in vivo инсулина перенос в крови НЖК и МЖК блокирован на уровне гидролиза ТГ на этапе липолиза; содержание в плазме крови ТГ повышено в 7 раз, ХС — в 4 раза, ФЛ — в 7 раз; в большей мере это выражено у самок. Одновременно в несколько раз в плазме крови повышена концентрация апоА-I, апоЕ и апоВ-100. Особенно велико в крови содержание ЛПОНП. Физиологично в ЛПНП превращается лишь небольшая часть линолевых и линоленовых апоВ-100 ЛПОНП. Если физиологичное отношение ХС/ТГ в ЛПНП составляет 16—18, то при гипо-

альбуминемии оно составляет только 4—6. Это следствие нарушения переноса к клеткам НЖК + МЖК в составе ЛПОНП при блокаде действия прежде всего постгепариновой ЛИЛ. При этом уровень фракционного катаболизма ЛПОНП не нарушен, активность ЛПЛ сохранена, но нет акцептора продуктов реакции, некому связывать НЭЖК, что физиологично и осуществляет альбумин. При этом способность апоЕ/В-100 рецепторов на плазматической мембране инсулинзависимых клеток также сохранена. Причиной накопления в крови пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и гипертриглицери-демии является только ан- или гипоальбуминемия (рис. 3.4).

Лиганд

Плазмолемма

Рецептор

Окаймленная

ямка

Окаймленный

пузырек

Клатрин

Эндосома

б

Плазмолемма

Динамин

Окаймленный пузырек —?

Плазмолемма

Гидролиз

ГТФ

Рецепторное поглощение клетками лигандов с образованием последовательно окаймленной ямки, пузырька и эндосомы. Образование структуры трискелиона и функция белка динамина. ГТФ — гуанозинтрифосфат

Рис. 3.4. Рецепторное поглощение клетками лигандов с образованием последовательно окаймленной ямки, пузырька и эндосомы. Образование структуры трискелиона и функция белка динамина. ГТФ — гуанозинтрифосфат

Отсутствие белка создает определенные проблемы и со связыванием лизофосфатидилхолина, акцептором которого тоже является альбумин. Потенциально этот ФЛ является активным детергентом с выраженным гемолитическим действием. Высокое содержание лизоФХ в крови инициирует гемолитическую анемию. При аналь-буминемии в крови снижено количество эритроцитов. Отсутствие альбумина — причина анемии и повышения проницаемости эритроцитов для К+ у крыс. Выраженного гемолиза все-таки не происходит. Полярный лизоФХ, образуемый при действии ЛХАТ, при синтезе моноэфиров холестерина (моно-ЭХС), компенсаторно, активно связывают Л ПВП.

Важно оценивать одновременно весь комплекс нарушений переноса НЖК + МЖК + ННЖК при отсутствии в крови альбумина. Повышение в крови ТГ указывает на нарушение переноса НЖК + + МЖК в составе ЛПОНП, а гиперхолестеринемия — на блокаду поглощения клетками и накопления в крови пальмитиновых ЛПНП, которых в крови физиологично не бывает. Этерификация холестерином ПНЖК, как и их переход из ЛПВП в состав ЛПОНП, не нарушена. Физиологично этерифицированные спиртом ХС ПНЖК (поли-ЭХС) переходят из ЛПВП в состав линолевых и ли-ноленовых ЛПОНП. При этом большое количество НЭЖК связывается с ЛПНП. Добавление альбумина увеличивает перенос поли-ЭХС из ЛПВП в состав линолевых линоленовых ЛПНП более значительно, чем у контрольных животных.

В отсутствие альбумина ЖК встраиваются в поверхностный монослой ФЛ + ХС, который покрывает массу неполярных ТГ в составе ЛПОНП. Увеличение заряда ЛПОНП способствует формированию тройственного ассоциата (ЛПВП + белок, переносящий полиеновые эфиры холестерина, + ЛПОНП) и переходу поли-ЭХС по градиенту концентрации из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП. При анальбуминемии содержание поли-ЭХС в составе ЛПНП увеличено. Спонтанная модель анальбуминемии раскрывает биологический вариант компенсаторного переноса ЖК в условиях дефекта генов.

Несмотря на то что в межклеточной среде нет альбумина, гидролиз ТГ все-таки происходит. Освобожденные НЭЖК встраиваются в монослой полярных липидов в составе ЛП, а образованные диглицериды переходят в полярные по структуре липидов ЛПВП. В составе ЛПВП диглицериды гидролизует диглицеролгидролаза. В ЛПВП компартментализованно, раздельно происходит этерификация: 1) экзогенных ПНЖК с образованием их неполярной формы — поли-ЭХС и 2) эндогенно синтезированного спирта ХС с образованием его неполярной формы — моно-ЭХС. Одновременно этерификации ННЖК со спиртом ХС в составе ЛПВП не происходит и холестероллинолеат не образуется.

В межклеточной среде основную массу экзогенных ПНЖК ко всем клеткам у травоядных животных переносят сначала ЛПВП, а далее ЛПНП; у плотоядных животных перенос к клеткам всех ЛПНЖК осуществляют только ЛПВП. Усиление встраивания НЭЖК в состав ЛПНП изменяет их заряд, создавая условия более быстрого передвижения ЛП в электрическом поле. Одновременно отсутствие альбумина in vivo приводит к афизиологичным изменениям: развиваются отеки, явления миопатии и остеомаляции как симптомы врожденной патологии. У части пациентов с анальбуми-немией формируется роговичная дуга — свидетельство сниженной активности лецитинхолестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) и происходят нарушения оттока от клеток эндогенно синтезированного ими спирта ХС.

Для альбумина характерен полиморфизм генов (описано более 100 вариантов врожденно обусловленных изменений в первичной структуре). По частоте мутаций альбумин занимает второе место in vivo вслед за гемоглобином. Позитивно заряженные аминокислоты электростатически взаимодействуют с отрицательным зарядом карбоксильных групп ЖК. Формируются фракции афизиологичного альбумина и при воздействии двухвалентных катионов кадмия, что как действие «химического оружия пищепрома» обусловливает развитие «пивной» гиперлипопротеинемии (ГЛП) типа V по Д. Фредриксону. Гетерогенность альбумина, которую выявляют при зональном электрофорезе на разных поддерживающих средах, происходит по причине: 1) ассоциации альбумина с небелковыми компонентами, двухвалентными катионами; 2) таутомерии в молекуле альбумина при наличии третичной структуры; 3) полимеризации белка, формирования ди- и тримеров.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >