РАЗЛИЧИЕ ЛИПОЛИЗА В ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКИ РАННИХ ЛИПОПРОТЕИНАХ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ И БОЛЕЕ ПОЗДНИХ ЛИПОПРОТЕИНАХ ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ

СТАТИНЫ, СИНТЕЗ СТЕРОЛА, ХОЛЕСТЕРИН ЛИПОПРОТЕИНОВ ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ, АКТИВАЦИЯ ЛИПОЛИЗА, УВЕЛИЧЕНИЕ ПОГЛОЩЕНИЯ КЛЕТКАМИ ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ. ПЛЕЙОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПОЛИЕНОВЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

ЕДИНЫЙ АЛГОРИТМ ДЕЙСТВИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНОЙ И СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ. ФЕНОТИПЫ И ТИПЫ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ

ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКЕ АСПЕКТЫ ДИЕТОТЕРАПИИ. ДИЕТА ПРИ СИНДРОМЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНСУЛИНУ И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Мы полагаем, что высокая частота распространения атеросклероза в популяции Homo sapiens, с позиций этиологии патологического процесса, есть результат афизиологичного влияния факторов внешней среды. Основным из них является нарушение биологической функции питания, функции трофологии, биологической реакции экзотрофии, непомерно высокое содержание в пище НЖК, а в крови — пальмитиновой НЖК, пальмитиновых ТГ и одноименных ЛПОНП. Но не стоит говорить пациенту — не ешьте мясо; эффективного действия это не возымеет; желательно рекомендовать мясо с меньшим содержанием пальмитиновой НЖК, с преобладанием таких ТГ как ППО, ОПП и ПОП и с большей долей среднецепочечных лауриновой и миристиновой ЖК. Еще лучшая по качеству рекомендация — заменить мясо рыбой, состав ЖК и ТГ в которой является биологически наиболее благоприятным. Это определено тем, что живут рыбы при низкой температуре мирового океана (4-8° С) и число ДС в ЖК у них намного выше при оптимальной длине цепей ЖК — С18. Даже у теплокровных морских животных, не говоря уже о рыбах, содержание в тканях пальмитиновой НЖК не превышает 13%. При посещении учреждений типа fast foot, кроме:

• а) афизиологично высокой калорийности пищи;
• б) содержание пальмитиновой НЖК + транс-форм МЖК (элаиди-новая транс-МЖК) + пальмитоленовой МЖК может достигать 40% всей массы ЖК пищи: происходит потребление избыточного количества, по сути, НЖК;
• в) при нулевой концентрации ПНЖК и
• г) большом количестве NaCl.

На рис. 12.1 приведен спектр индивидуальных ТГ в составе скелетных, поперечнополосатых мышцах, в говядине (а) и свинине (б). В говядине, по сравнению со свининой отсутствуют среднецепочечные ла-уриновые, миристиновые ТГ; самые короткие ТГ в говядине пальмитиновые. В говядине велико содержание пальмитолеиновых ТГ; представлены они афизиологичной со-7 С 16:1 пальмитолеиновой МЖК в позиции sn-2 ТГ. Синтезируют пальмитолеиновую ЖК бактерии в четырех желудках коровы: при физиологичной гибели и деструкции бактерий, энтероциты всасывают синтезированные бактериями ЖК, формируя афизиологичные ТГ как пальмитолеил-пальмитоил-пальмитоле-ат (ПоППо). В говядине высоко содержание пальмитиновых ТГ и олеиновых ТГ как ПОП, а также ТГ как стеарил-пальмитолеил-стеарат (СПС), афизиологичных С17:0 маргариновых ТГ как стеарил-маргарил-стеарат (СМаС) и стеарил-стеарил-стеарат (ССС).

Пища коров во все сезоны года содержит мало ЖК (3-4% энергетической ценности пищи). Поэтому на ступенях филогенеза часть жвачных

животных приспособились утилизировать бактериальные, афизиологи-ные ЖК, в частности, короткоцепочечные ЖК, которые придают запах сливочному маслу и длинноцепочечную С 17:0 маргариновую НЖК. Поэтому отрицательно характеризуя говядину, необходимо к индивидуально высокому содержанию пальмитиновой НЖК приплюсовать высокое содержание афизиологичной для приматов и человека С16:1 пальмито-леиновой МЖК.

о.

Рис. 12.1. Спектр ТГ в скелетных мышцах коровы (а) и свиньи (б). По оси абсцисс — время удерживания ТГ: по оси ординат — величина пика на

хроматограмме

В отличие от говядины, свинина содержит:

• а) много линолевых и линоленовых ТГ как линолеил-линолеил-ли-нолеат (ЛЛЛ), олеил-линоленил-линолеат (ОЛнЛ) и олеил-линоленил-гексадеканоат (ОЛнГ);
• б) много среднецепочечных ТГ как линолеил-миристоил-олеат (Лн-МиО) и достоверно более низкое содержание стеариновых ТГ как стеа-рил-стеарил-олеат (ССО); рис. 12.1;
• в) присутствуют и малые количества афизиологичной С 17:0 маргариновой НЖК и ТГ как линолеил-маргарил-олеат (ЛиМаО).

Можно ожидать, что физико-химические превращения in vivo С 16:0 пальмитиновой и С 18:0 стеариновой НЖК у человека будут функционально сходными, как пальмитиновые и стеариновые ТГ. Напомним что наиболее высоко содержание пальмитиновых ТГ в говядине, а стеариновых ТГ в баранине. В то же время, на ступенях филогенеза у человека в энтероцитах сформировались биохимические реакции, при которых филогенетически ранняя стеарил-КоА-десатураза-1 при всасывания стеариновой НЖК в энтероцитах быстро превращает ее в со-9 С18:1 физиологично желаемую олеиновую МЖК.

В энтероцитах приматов и человека в одинаковой мере экспрессированы пальмитиол-КоА-десатураза и стеарил-КоА-десатураза. В энтероцитах и гепатоцитах первая из них превращает экзогенную пальмитиновую НЖК в афизиологичную для приматов и человека со-7 С 16:1 пальмитолеиновую МЖК, формируя афизиологичные пал ьм итол ей новые ТГ. Содержание пальмитолеиновой МЖК в говядине может составлять до 8% всего количества ЖК. Баранина содержит много стеариновой НЖК; энтероциты человека, используя филогенетически ранние ферменты, превращают ее в олеиновую МЖК. Если расчитать среднее содержание атомов углерода в молекуле ТГ, то в курятине ЖК и ТГ самые «короткие»; ТГ несколько длиннее в свинине; наиболее длинноцепочечными являются ТГ в говядине. Несколько длиннее ТГ в баранине и достоверно более длинные и ненасыщенны ТГ в рыбьем жире.

Если количество атомов углерода в наиболее длинных у человека линолевых и линоленовых ТГ составляет ~ 57, то в рыбьем жире некоторые длинноцепочечные ТГ имеют и много больше атомов углерода. Однако чаще это докозаил-докозаил-эйкозаноеат (ДДЭ), докозаил-пальмитолеил-пальмитат (ДПоП) и докозаил-докозаил-пальмитат (ДДР). В рыбьем жире в небольшом количестве присутствуют и более длинные ТГ из ПНЖК, рис. 12.2.

Положение пика ТГ на хроматограмме определено двумя факторами:

• а) в первую очередь, числом атомов углерода в цепи и
• б) во вторую — количеством ДС в цепи. Если на хроматограмме имеются несколько ТГ с одинаковым числом атомов углерода, на первом месте стоят ТГ с большим числом ДС. Количество пальмитиновых ТГ в пище определяет степень и длительность постпрандиальной ГЛП, величину гипертриглицеридемии и ХС-ЛПНП.

Триглицериды коровьего молока по составу ТГ — явно не

оптимальный субстрат для питания взрослого человека

В той же мере, в которой говядина содержит самое большое количество пальмитиновой НЖК и пальмитиновых ТГ, среди домашних жи-

вотных (козы, овцы), коровье молоко тоже имеет наиболее высокое содержание пальмитиновой НЖК и одноименных ТГ. Физиологичное содержание ТГ в молоке коровы составляет 2-4 объемных %. И если в гидрофильной плазме крови в межклеточной среде ЖК этерифициро-ваны в ТГ, которые физиологично переносят разные классы Л П, в молоке всех видов животных, приматов и человека, ЖК и ТГ содержатся в форме не ЛП, а «конечных липидов». Это простые агрегаты (комочки липидов, ТГ покрытые монослоем из полярных ФХ и спирта ХС). Одновременно молоко является источником поступления in vivo эссенци-альной для человека аминокислоты метионина; содержит ее в позиции sn-З каждая молекула фсфатидилхолина. Молоко у всех млекопитающих предназначено для питания новорожденных в раннем постнатальном периоде; у приматов и человека максимальная длительность кормления ребенка — около года. В липидах молока нет апо; стабилизирует «конечные липиды» — лактальбумин. Особые физико-химические свойства ТГ молока определяют единую биологическую цель — максимальное всасывание ЖК энтероцитами в тонком кишечнике новорожденных в форме только 2-моноацилглицерина, в форме пальмитиновых ТГ.

О

100

Рис. 12.2. Спектр триглицеридов рыбьего жира.

1 — внутренний стандартный образец.

По оси абсцисс — время удерживания; по оси ординат — относительная высота пика

Как следует из табл. 12.1, в женском молоке количественно доминирует олеиновая МЖК, пальмитиновая НЖК (более 60% всего количества НЖК), линолевая ННЖК, стеариновая и миристиновая НЖК. Олеиновая МЖК доминирует и в молоке иных домашних животных; вместе с пальмитиновой НЖК они составляют более половины всех ЖК в составе «конечных липидов».

Таблица 12.1

Содержание индивидуальных ЖК в женском молоке и в молоке домашних

животных (усредненные данные; моль%)

Различие женского молока и молока домашних животных, во-первых, состоит в отсутствии в первом короткоцепочечных ЖК. У травоядных животных их, вероятно, синтезирует микрофлора желудочно-кишечного тракта. Вторая особенность — отсутствие в молоке домашних животных ЖК с длиной более, чем С18; у человека такие длинноцепочечные ПНЖК составляют ~ 3%. В коровьем молоке более 60% всех ЖК это НЖК; чаще — это пальмитиновая НЖК при нулевом содержании ПНЖК, рис. 12.3.

Для взрослого человека при отсутствии оптимальной физической активности продукты из необезжиренного молока, как и пища в учреждениях типа fast food, являются афизиологичным субстратом. Это «идеальные условия» для нарушения биологической функции питания, функции трофологии, биологической реакции экзотрофии у человека. Это условия для становления синдрома атеросклероза (дефицита в клет-

ках ПНЖК) и его основного клинического симптома — атероматоза интимы коронарных, сонных артерий и артерий вилизиевого круга головного мозга. У всех млекопитающих молоко матери предназначено для питания новорожденных в течение определенного биологией периода; от 6 месяцев у коровы, до года у приматов. Однако биология не «давала согласия» на спонтанное превращение представителей вида Homo sapiens из млекопитающих в млекопитающиеся в течение всей жизни.

Рис. 12.3. Разное содержание пальмитиновой НЖК (пик 706.56 на хроматограмме) в молоке козы, овцы и коровы

Среди всех биологических жидкостей и тканей, ТГ молока являются афизиологично уникальными; это касается позиционной специфичности пальмитиновых ТГ, которые in vivo синтезируют только секреторные клетки молочных желез, рис. 12.4. Это необычный синтез ТГ, в при котором биологические свойства продуктов реакции доминируют над физико-химическими принципами этерификации ЖК с трехатомным спиртом глицерином. Согласно физической химии, длинноцепочечные ЖК с большим числом ДС, как правило, глицерин этерифицирует в состав ТГ в sn-2; НЖК глицерин обычно этерифицирует в sn-1 и sn-3. В отличие от этого, в ТГ молока млекопитающих, большая часть пальмитиновой НЖК этрифицирована в одноименных ТГ в бп-2; олеиновая же МЖК и линолевая ННЖК — этерифицированы с первичными спиртовыми группами в 8П-1 и бп-З. Столь выраженные физико-химические свойства ТГ только в молоке определены, безусловно, «крайней биологической необходимостью». В тонком кишечнике, при действии панкреатической липазы, пальмитиновая НЖК будет освобождена в форме НЭЖК, если она этерифицирована в позициях 8П-1 или бп-З.

Рис. 12.4. Максимально афизиологичная пища для человека вне интенсивной физической работы и противопоказанный продукт при

синдроме ИР и сахарном диабете

И в форме НЭЖК в гидрофильной среде пальмитиновая НЖК остается выраженно гидрофобной, тугоплавкой; в кишечнике она необратимо связывает ионы Са⁺⁺ и Mg⁺⁺ и блокирует всасывание их энтеро-цитами. В результате образования солей пальмитиновой НЖК с кальцием и магнием двухвалентные катионы подвергаются экскреции с калом; витамин D при этом оказывает лишь слабое, физиологичное действие. В Т Г молока ли пол из при действии панкреатической липазы освобождает из связи с первичными спиртовыми группами, главным образом, олеиновую МЖК. Физико-химические свойства олеата кальция и олеата магния таковы, что:

• а) существенно отличаются от пальмитиновых солей этих катионов и
• б) энтероциты всасывают олеиновые соли калия и магния полностью.

Если смоделировать реакцию между разными ТГ in vitro; включая:

• а) реакцию переэтерификации ЖК между ТГ и
• в) реакцию изомеризации между первичными (sn-1 и sn-З) и вторичной спиртовой группой в sn-2 в ТГ, становится ясно, что столь специфичная структура ТГ в материнском молоке вызвана только необходимыми биологическими, физиологичными условиями. Это определено спецификой экспресии ферментов синтеза ТГ в секреторных клетках эпителия молочной железы. Если in vitro проинкубировать женское молоко с рыбьим жиром при действии липазы из бактерий Candida antarica, в реакции ферментативной переэтерификации, согласно физической химии, позицию sn-2 в составе ТГ займет со-3 22:6 Докоза или со-3 С20:5 Эйкоза. Пальмитиновая же НЖК и олеиновая МЖК оказываются переэтерифи-цированными в sn-1 и sn-З спирта глицерина.

Среди продуктов, которые содержат много пальмитиновой НЖК, только в продуктах из коровьего молока вся ЖК будет в гепатоцитах этерифицирована в состав пальмитиновых ТГ в пальмитиновые ЛПОНП и афизиологичные пальмитиновые, малые, плотные ЛПНП. При равном количестве пальмитиновой НЖК, которое может быть поглощено эн-тероцитами из разных жирных продуктов, образование пальмитиновых ТГ, пальмитиновых ЛПОНП, малых, плотных, атерогенных, пальмитиновых ЛПНП из коровьего молока всегда будет самым большим. Это в полной мере относится и к ТГ сливочного масла. На хроматограмме пики с числом атомов углерода 32—48 отражают содержание среднецепочечных лауриновых и пальмитиновых ТГ, в позициях sn-1, sn-З эте-рифицированы также С 10:0 каприловая и олеиновая ЖК, рис. 12.5. В сливочном масле преобладают ТГ как пальмитоил-пальмитоил-олеат (ППО), из стеариновых ТГ наиболее много пальмитоил-стеарил-олеата (ПСО) и в олеиновых ТГ — пальмитоил-олеил-олеата (ПОО). Меньше сливочное масло содержит стеариновых ТГ как стеарил-стеарил-олеат (ССО) и наиболее гидрофобный ТГ — стеарил-стеарил-стеарат (ССС).

Рис. 12.5. ТГ сливочного масла с высоким содержанием лауриновых, миристиновых, пальмитиновых и стеариновых ТГ. Т-32 — количество атомов углерода в молекуле ТГ. По оси абсцисс — время удерживания в мин;

по оси ординат — высота пиков ТГ

Среди животных жиров как экзогенных субстратов наибольшее количество пальмитиновых и афизиологичных пальмитолеиновых ТГ содержит говяжий жир; гидролиз ТГ как пальмитоил-пальмитоил-паль-митолеат (ПППо) липазы крови осуществляют с очень низкой константой скорости реакции. Стеариновых ТГ много в бараньем жире, включая стеарил-стеарил-стеарат (ССС). Среди ТГ в мясе конины много лаури-новых и миристиновых ТГ, а также линолевых ТГ вплоть до линолеил-линолеил-линолената (ЛиЛиЛн). У свиней содержание ТГ в органах различается в большей мере: внутреннее свиное сало состоит почти полностью из лауриновых и миристиновых ТГ, включая лаурил-лаурил-ла-уреат (ЛаЛаЛа) и миристоил-миристоил-миристат (МиМиМи).

В то же время, подкожные адипоциты в свином сале накапливают линолевые, меньше линоленовых ТГ, в которых этерифицировано и некоторое количество со-6 С20:4 Арахи ПНЖК. Вероятно, Арахи содержат ТГ как линолеил-линоленил-арахидонат (ЛиЛнА). Если пациенты не потребляют с пищей рыбу, морепродукты и не имеют возможности поглотить со-3 ПНЖК, менее желаемым, но физиологично оптимальным, необходимым является потребление (0-6 Арахи при поедании свиного сала или куриных яиц. Иных источников (о-6 С20:4 Арахи среди растительных пищевых продуктов человека нет. Растительные масла Арахи не содержат; в арахисовом масле в малых количествах присутствует только С20:0 арахиновая НЖК.

Ограничение пациентов в потрблении куриных яиц есть «ятрогенное подспорье» в развитии атеросклероза и атероматоза. Заметим, что содержание (0-6 Арахи ПНЖК в деревенских яйцах на порядок выше, чем в яйцах кур, которые выращены на прицефабрике. Говорят, в куриных яйцах много спирта ХС; это правда. В то же время в деревенских яйцах ХС содержится существенно больше, чем в яйцах с прицефабрик. Количество ХС в яйце, с позиций биологии, эквимольно содержанию в них ННЖК+ПНЖК. Не может яйцеклетка не содержать спирт ХС; кто же будет моделировать биологическую реакцию краткосрочной адаптации; кто будет реализовывать поглощение клетками ПНЖК.

Содержание ТГ в спредах (8ргес1) определяют производители; все спреды изготовлены способом ферментативной изомеризации ЖК, который исключает воздействие высокого давления Н₂ и температуры. Наиболее часто ТГ в спреде (мягком маргарине, который намазывают на хлеб) включают миристоил-олеил-олеат глицерол (МиОО) не менее 25%; миристоил-линолеил-миристат (МиЛнМи) ~ 20% и миристоил-олеил-олеат (МиОО) — более 30%. При этом отношение миристоил-олеил-миристат (МиОМи)/ миристоил-линолеил-миристат (МиЛнМи) может изменяться от 30:70 до 85:15. В спредах пальмитиновой НЖК нет.

В маслах растительного происхождения различия в ТГ и их количестве схожи с искусственными спредами. В соевом масле высоко содержание ТГ как линолеил-линолеил-линолеат (ЛиЛиЛи) — 20%; олеил-линолеил-линоленат (ОЛиЛн) — 15%; линолеил-олеил-пальмитат (ЛиОП) — 10% и олеил-линолеил-олеат (ОЛиО) — 6%. Пальмовое масло содержит линоил-олеил-пальмитат (ЛиОП) — 25%; олеил-олеил-пальмитат (ООП) — 20%; линолеил-линолеин-пальмитат (ЛиЛнП) — 10%. В отличие от спредов, в пальмовом масле в каждом из ТГ в разных положениях (sn-1 или sn-3, sn-2) этерифицирована пальмитиновая НЖК. И только в рапсовом масле (canola oil) присутствуют длинноцепочечные со-9 С20:1 эйкозеноевая и со-9 С22:1 эруковая МЖК. Возможное нежелательное действие этих НЖК стало предметом оценки в эпидемиологических и клинических протоколах в течение многих лет; афи-зологичного действия ЖК рапсового масла в плане онкологии не выявлено.

В масле подсолнечника (Helianthus annuus) доминируют ТГ как ли-нолеил-линолеил-линолеат (ЛнЛнЛн) — более 30%; содержание олеил-линолеил-линолеат (ОЛиЛн) достигает 25%; уровень линолеил-олеил-пальмитат (ЛиОП) приближается к 10%. В зависимости от климата, содержание линоленовых ТГ в масле подсолнечника может составлять и 70%, а концентрация олеиновых ТГ — быть выше 17%. У подсолнуха, который культивируют в Северной Америке, содержание в масле олеиновых ТГ является наиболее высоким. Льняное масло отжимают из семян льна; оно наполовину состоит из со-3 сх-С 18:3 линоленовой ННЖК и содержит ТГ как линоленил-линоленил-линоленан (ЛнЛнЛн). Содержит оно одновременно со-6 у-линоленовую и 20% со-6 С 18:2 линолевую ННЖК и ТГ как линолеил-линоленил-линолеат (ЛиЛнЛи) в которых в позициях sn-1 и sn-З этерифицированы стеариновая, миристиновая и пальмитиновая НЖК.

В то же время, для человека со-3 С 18:3 а-линоленовая ННЖК из льняного масла не может быть заменой рыбьему жиру. Ни приматы ни человек не могут из со-3 С 18:3 а-линоленовой ННЖК синтезировать С 20:5 Эйкоза ПНЖК, как и из со-6 08:3 у-линоленовой ННЖК образовать С 20:4 Арахи ПНЖК. Этот синтез, тем не менее, физиологично, постоянно реализуют клетки крыс, мышей и собак. Для всех без исключения животных единственно необходимой является только со-6 08:2 линолевая ННЖК; из нее клетки многих видов сами могут синтезировать линоленовую и Арахи ПНЖК. Ни одна из животных клеток не может ввести в цепь атомов углерода С 18:1 олеиновой ЖК вторую ДС и синтезировать со-6 С 18:2 линолевую ННЖК; провести эту реакцию могут только клетки растений.

В оливковом масле, в зависимости от мест произрастания оливковых деревьев, содержание со-6 олеиновой НЖК составляет 75—85% всего количества ЖК. В оливковом масле преобладают ТГ как олеил-олеил-олеат (ООО) при небольшом количестве олеил-олеил-линолеата (ООЛи). И если клетки растений синтезируют со-6 олеиновую МЖК, то все клетки животных синтезируют со-9 олеиновую МЖК. Параметры окисления в митохондриях эндогенной со-9 олеиновой МЖК являются более высокими, по сравнению с экзогенной со-6 олеиновой МЖК. В митохондриях клеток константа скорости окисления со-9 и со-6 олеиновой МЖК во много раз выше, чем окисление пальмитиновой НЖК. Во многом это определено различием физико-химических свойств, в частности температуры плавления ЖК; для олеиновой МЖК она составляет +16,3° С; для пальмитиновой НЖК +63° С.

Показана отрицательная корреляционная зависимость между числом ДС в ЖК и температурой плавления ТГ, в которых они этерифицирова-ны. Высоконенасыщенные растительные масла имеют низкую температуру плавления, тогда как животные жиры при обычной температуре — твердые вещества. Температура плавления афизиологичного ТГ как ППП составляет 49° С, в то время как для ТГ как ООО температура плавления равна минус 15° С; различие в точке плавления превышает 50 С. Можно обоснованно полагать, что температура плавления индивидуальных ЖК и индивидуальных ТГ оказывает существенное влияние на параметры всех биохимических реакций, в которые ЖК и ТГ вступают in vivo. В полной мере параметры плавления индивидуальных ЖК определяют и константу скорости окисления их в матриксе митохондрий и константы скорости гидролиза индивидуальных ТГ in vivo при действии физиологичных липаз — панкреатической липазы, постгепариновой ЛПЛ и печеночной глицеролгидролазы.

Филогенетическая регуляция метаболизма и биологических функций,

нарушения структуры и тактические допущения

Анализируя литературу, которая посвящена принципиальным вопросам диетотерапии при сахарном диабете, приходит понимание того, что она сформирована исходя из длительно существующего мнения о диабете как патологии метаболических превращений глюкозы. Если клетки не поглощают из плазмы крови и межклеточной среды глюкозу, то поступление ее с пищей, параметры постпрандиальной гипергликемии, естественно, надо ограничить. Сахарный диабет — всеми признанное нарушение метаболизма in vivo глюкозы. С позиций же филогенетической теории общей патологии, сахарный диабет это, в первую очередь, нарушение метаболизма, патология ЖК, точнее НЖК+МЖК, и только во вторую — патология метаболизма глюкозы. Изменение патофизиологичных, филогенетических представлений о патогенезе сахарного диабета является основной причиной определенной коррекции принципов и диетотерапии. И если мы взялись за анализ основ диетотерапии при сахарном диабете, одновременно мы полагаем рационально изложить наше понимание и патофизиологии сахарного диабета второго типа, а также и синдрома ИР.

Если вспомнить, как в предшествующие годы мы воспринимали диабет первого типа, как необратимую вторичную (чаще аутоиммунную) деструкцию р-клеток островков поджелудочной железы, которые син-тезруют и депонируют инсулин; in vivo нет р-клеток, нет инсулина. Диабет второго типа — структурные, врожденные нарушения системы биохимической передачи сигнала инсулина от рецептора на плазматической мембране к исполнительным структурам в цитоплазме клетки; эти структуры, при получении сигнала с рецептора, выставляют на мембрану дополнительное число ГЛЮТ4. Компенсаторная гиперинсулинемия, которая становится постоянной и неэффективной при диабете второго типа, со временем приводит к истощению функции р-клеток островков и снижению (прекращению) секреции инсулина. В обоих ситуациях, при диабете первого и второго типа реально необходима заместительная терапия гормоном.

В то же время 90% пациентов, которым поставлен диагноз — диабет второго типа сохраняют патофизиологично повышенный синтез инсулина и сигнал с инсулиновых рецепторов физиологично достигает исполнительных структур во всех инсулинозависимых клетках, рис. 12.6.

Диабет

90%

Тип 2

Рис. 12.6. Среди пула пациентов с сахарным диабетом

10% составляет диабет первого типа; среди же пациентов второго типа 90% — это синдром функциональной резистентности к инсулину

и 10% диабет второго типа

Ретенционная же по патогенезу гипергликемия определена физиологичным действием филогенетических, ранних субстратов, которые блокируют поглощение клетками глюкозы. Основным из них является повышение в плазме крови содержения НЭЖК, преимущественно МЖК+НЖК. И пока в плазме крови повышено содержание НЭЖК, клетки в биологично конкурентных условиях поглощать глюкозу не будут. Если диабет второго типа — патофизиологичное состяние, которое, в принципе, преодолеть невозможно и заместительная терапия является обязательной, то синдром ИР может быть устранен если мы нормализуем содержание НЭЖК в плазме крови в период реализации биологической реакции экзотрофии. Следовательно, у 90% пациентов, которым поставлен диагноз диабет второго типа, а реально — функциональный синдром ИР, гипергликемию можно нормализовать с большой вероятностью позитивного исхода. Важно, чтобы диагноз сахарного диабета второго типа в 9 из 10 случаев пациентов с синдромом ИР:

• а) не накладывал оттенок «фатального» заболевания и
• б) не подталкивал клиницистов к ранней заместительной терапии инсулином.

На вопрос, на каком основании проведено формальное объединение структурно обусловленной, врожденной патологии диабета второго типа с функциональной, наиболее частой «метаболической пандемией», с синдромом ИР, мне объяснили: сделано это в интересах пациентов. Если поставить диагноз синдрома ИР, за этим ничего не последует. Если же диагноз озвучен как диабет второго типа, пациент получает социальные привилегии, в том числе и возможность бесплатно получать инсулин. Согласно нашему мнению, такое понятия о синдроме ИР реально увеличивает среди пациентов с синдромом ИР число больных с патологией функции (3-клеток островков Лангерганса. Вызвано это, я полагаю, ослаблением внимания к порой нелегкой, длительной компенсации функциональных нарушений, которые инициируют синдром ИР и, в принципе, могут быть устранены.

Условностей в медицине много; и хотя, согласно филогенетической теории общей патологии, in vivo, вне сомнений, функционирует сосудисто-сердечная система, мы еще долго будем говорить о патологии сердечно-сосудистой системы. Так принято говорить на протяжении четырех веков, не стоит это менять; однако как только мы приступаем к изложению физиологии кровообращения в норме и патологии, мы просто обязаны исходить из того, что филогенетически сформированнная in vivo система кровообращения явлется сосудисто-сердечной. При этом регуляция дистального отдела артериального русла, биологической реакции эндотелийзависимой вазодилатации отработка еще при незамкнутой системе кровообращения. Локальная, на уровне ПС клеток, гуморальная регуляция дистального отдела артериального русла на миллионы лет опережает системную, вегетативную регуляцию АД в проксимальном отделе артерий эластического типа. Видимо также мы будем обходиться и с диабетом второго типа, постоянно держа в памяти, что в 9 из 10 случаев надо стараться нормализовать выраженные функциональные нарушения. Это не касается цикла Рендла, который реально функционирует только на аутокринном уровне, а биологическая, ранняя на ступенях филогенеза функциональная, императивная зависимость in vivo с уровня митохондрий от Архей ЖК—> глюкоза.

Филогенетически обоснованная диета для пациентов с сахарным

дибетом

Не мудрствуя лукаво, мы решили рассмотреть диетические ограничения биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии, которые реомендованы при сахарном диабете в Интернете на сайте Diabetes-med. com, откуда мы и позаимствовали иллюстративный материал. Исходя из рис. 12.7 сыр и сливочное масло являются желаемыми продуктами для пациентов с сахарным диабетом. С позиций же филогенетической теории общей патологии, сливочное масло и сыры из коровьего молока желательно (необходимо) полностью исключить. Именно они, как и творожная масса с 19% жира, и сметана с 20% жирностью должны быть в полной мере игнорированы. Именно они содержат наиболее высокое содержание пальмитиновой НЖК, к тому же в уникальных по структуре пальмитиновых ТГ, которые обеспечивают высокий уровнь биологической доступности НЖК при всасывании энтероци-тами продуктов гидролиза ТГ из содержимого тонкого кишечника при действии панкреатической липазы.

Продукты, которые понижают сахар ? Что кушать при диабете 1 и 2 типа

Рис. 12.7. Рекомендации субстратов для питания пациентов с сахарным

диабетом

В пище при диабете, да и во всех случях, не желательна ни говядина, ни постная телятина; в умеренной (малой) мере рекомендовано потребление мяса баранины и свинины, мясо кроликов, кур и индеек, гуся и утки. Оптимальным в диетическом лечении является употребление куриных яиц, свиного сала — как источника Арахи ПНЖК в оптимальном количестве; питание не столь сложно оптимизировать на основании поддержания нормально массы тела при ее постоянном контроле. На рис. 12.8 «сходство» хроматограммы спектра ТГ в говядине и баранине является только внешним; в говядине преобладает С 16:0 пальмитиновая НЖК и одноименные ТГ, а в баранине — С 18:0 стеариновая НЖК и стеариновые ТГ. При этом возможности физиологично превращать стеариновую НЖК у приматов и человека более высока, чем пальмитиновую НЖК.

Рис. 12.8. Хроматограммы индивидуальных ТГ в липидах мяса цыпленка, в свинине, говядине и баранине. По оси ординат — время (Rf) в мин

На каком же основании пациентам с сахарным диабетом не рекомендуют потреблять фрукты: опять-таки на основании желания уменьшить выраженность постпрандиальной гипергликемии. Но ведь не секрет, что многие миллионы лет, которые предшествовали началу синтеза на ступенях филогенеза инсулина, единственным фактором усиления пасив-ного (по градиенту концентрации) поглощения всеми клетками глюкозы являлся (и является) гуморальный медиатор — гипергликемия. Правда, фрукты содержат фруктозу, однако существенного значения для гипергликемии это не имеет, рис. 12.9. В течение миллионов лет до синтеза инсулина биологическую функцию гомеостаза, эугликемический уровнь глюкозы в межклеточной среде регулировали два гуморальных медиатора — гипергликемия и глюкагон. Гипергликемия всегда усиливает, правда пассивное, поглощение всеми клетками глюкозы по градиенту концентрации межклеточная средам цитоплазма клеток. Активное поглощение клетками глюкозы, более вероятно, реальным in vivo быть не может; причина этому — высокая гидрофильность глюкозы.

Эклектичность рекомендаций Diabet-med. com. с трудом поддается пониманию. С одной сторны:

• а) необоснованно функционально желание ограничить гипергликемию после приема пищи, несмотря на то, что гипергликемия физиологично усиливает поглощение глюкозы всем клетками in vivo, с другой стороны
• б) полное невосприятия физиологичного факта, что основной причиной блокады поглощения клетками глюкозы является высокая концентрация в плазме крови пальмитиновой НЖК и олеиновой МЖК в форме НЭЖК. Сколь высоко и длительно после еды будет содержание в плазме крови НЭЖК, столь долго все клетки не начнут поглощать глюкозу. В этих условиях срабатывает описанный нами методологический принцип биологической, филогенетической «субординации»; клетки не начнут поглощать глюкозу, пока имеется возможность поглотить из межклеточной среды ЖК в форме полярных НЭЖК.

Пищевая пирамида для низко-углеводной диеты

при диабете 1 и 2 типпа

Зеленые овощи

Diabet-med.com

Яйца и сыр

Орехи

Мясо,

рыба,

Рис. 12.9. Запрещение поедания фруктов пацентам с сахарным дибетом и рекомендация применять в пищу сыры и сливочное масло

Натуральные жиры

В физиологичных условиях после приема пищи важно сформировать такое соотношение субстратов, при котором:

Низко-углеводная диета -понижает сахар до нормы. Быстро!

Почему нужно кушать поменьше углеводов при диабете 1 и 2 типа

Вкусное сытное питание, сахар стабильно в норме

Низко-углеводная диета при диабете первые шаги

26 рецептов

Низко-

углеводая

диета

Списки разрешенных и 26 вкусных и полезных запрещенных рецептов для низко-продуктов углеводной диеты

Белки, жиры углеводы Ожирение при Алкоголь на диете при и клетчатка для диабете Как похудеть диабете

здоровой диеты при при диабете 1 и 2 диабете типа

Как прекратить скачки глюкозы в крови, держать сахар стабильно нормальным

Рис. 12.10. Условия оптимального состояния процессов метаболизма при

сахарном диабете

• а) выраженную, физиологичную, функциональную, транзиторную, экзогенную гипергликемию будет сопровождать
• б) оптимальная экзогенная гиперлипидемия, физиологичное увеличение содержания в плазме крови быстро мобилизуемой и быстро мета-болизируемой митохондриями олеиновой МЖК в форме НЭЖК, которая освобождается при гидролизе олеиновых ТГ в составе олеиновых ЛПОНП; при этом
• г) содержание олеиновых НЭЖК в плазме крови не увеличивается до концентраций, которые начинают конкурентно ингибировать поглощение клетками глюкозы. Последнее является основным моментом формирования метаболического синдрома.

Увеличение концентрации в плазме крови НЭЖК зависит от связывающей способности альбумина, содержание которого в период реали-

зации биологической фунцкии экзотрофии не возрастает. Поэтому не удается выявить прямую зависимость между концентрацией в плазме крови НЭЖК и содержанием альбумина. Определено это тем, что при освобождении в кровотоке большого количества НЭЖК при гидролизе олеиновых ТГ в одноименных ЛИОН П вырженно возрастают кинетические параметры поглощения клетками НЭЖК из ассоциатов с альбумином.

Происходит это при действии филогенетически ранних переносчиков полярных НЭЖК (наподобие CD36); на плазматической мембране клеток они располагаются в структуре рафтов (плотов), наиболее гидрофобных участках плазматической мембарны и достались нам еще от Архей. Срабатывают они пассивно по градиенту концентрации НЭЖК; содержание последних в плазме крови в ассоциации с альбумином в период постпрандиальной гипертриглицеридемии возрастает в 2—3 раза, повышаясь до 1,5 ммоль/л; в цитоплазме же клеток содержание НЭЖК, при физиологичной функции митозондрий, всегда составляет только следовые количества. Поэтому при возрастании активного поглощения клетками НЭЖК содержание их в ассоциации с альбумином в крови выраженно не увеличивается.

Для понимания единой «стратегической» цели биологического действия инсулина и «тактической» многоплановости ее реализации, важно четко представить, какие биохимические и физико-химические реакции формируют биологическую реакцию экзотрофии и где им на смену начинаются биохимические реакции реализации биологической реакции эндотрофии. Напомним, что действие инсулина происходит только в биологической реакции экзотрофии; при реализации in vivo биологической реакции эндотрофии действия инсулина нет.

В биологической реакции экзотрофии, филогенетически поздний инсулин активирует метаболические превращения НЖК+МЖК в составе филогентически последних (крайних) ЛПОНП:

• а) гидролиз экзогенных ТГ при действии панкреатической липазы, ресинтез ТГ в энтероцитах, секрецию первичных ХМ в лимфоток;
• б) формирование в крови вторичных ХМ и поглощение их гепатоци-тами путем апоЕ/В-48 эндоцитоза;
• в) гидролиз в гепатоцитах ТГ, оптимизацию экзогенных ЖК и этерификацию их одновременно в пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ТГ;
• г) использование экзогенной глюкозы в синтезе in situ de novo пальмитиновой НЖК и олеиновой МЖК;
• д) формирование в гепатоцитах и секрецию в кровоток пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ЛПОНП;
• е) гидролиз части ТГ в ЛПОНП, формирование лигандных пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и поглощение их инсулинозависимыми клетками путем апоЕ/В-100 активного эндоцитоза;
• ж) обеспечение in vivo всех потребностей в НЖК+МЖК за счет НЭЖК, которые освобождаются при гидролизе экзогенных ТГ в ЛПОНП.

На поглощении клетками лигандных ЛПОНП висцеральными жировыми клетками сальника и подкожными адипоцитами, биологическая реакция экзотрофии заканчивается. В течение ее экзогенные НЖК+МЖК и глюкоза:

• а) обеспечили в биологической реакции экзотрофии все потребности в энергии in vivo и
• б) сформировали запас субстратов для наработки клетками энергии, что позволит обеспечить субстратами для наработки энрегии и последующую биологическую реакцию эндотрофии. Инсулин активирует поглощение глюкозы всеми инсулинозависимыми клетками, в первую очередь, для синтеза из них олеиновой МЖК. Поглощение клетками глюкозы — этап в регуляции инсулином метаболизма ЖК — НЖК +МЖК. В течение всей биологической реакции экзотрофии инсулин блокирует освобождение НЖК+МЖК из подкожных адипоцитов. Одновременно филогенетически поздний инсулин не может заблокировать липолиз в филогенетически ранних ВЖК сальника, который контролируют более ранние в филогенезе гуморальные, гормональные медиаторы.

Мы полагаем, что основополагающим в биологии действием инсулина является инициирование в филогенетически поздних инсулинозависимых клетках синтеза из глюкозы не пальмитиновой, а функционально более реакционноспособной олеиновой МЖК. Миллионы же лет до начала действия инсулина во всех клетках in vivo, а позже в клетках, которые не имеют рецепторов к инсулину, из экзогенной глюкозы происходил (происходит) синтез только функционально низко реакционноспособной пальмитиновой НЖК. В 2004 году мы впервые показали, что физико-химические параметры олеиновой МЖК, ее реакционная способность являются во много раз более высокими. Эта активность, как показано позднее, проявляется в биохимических реакциях:

• а) окисления ЖК как в экспериментальных условиях in vitro, так и in vivo в митохондриях;
• б) этерификации ЖК с разными спиртами в органеллах клеток, в составе Л П в межклеточной среде и в
• в) параметрах гидролиза ЖК из эфиров со спиртами глицерином (липолиз ТГ) и спиртом ХС — гидролиз ЭХС. Физико-химической основой высокой реакционной способности олеиновой МЖК является на 50° С более низкая температура ее плавления, по сравнению с пальмитиновой НЖК(13°Си63°С).

Основное действие инсулина в филогенезе при формировании биологической функции локомоции состоит в замене пальмитинового, потенциально низкоэффективного варианта метаболизма ЖК in vivo на потенциально высокоэффективный олеиновый вариант метаболизма ЖК.

Принципиальное отличие физиологичного метаболизма ЖК и глюкозы от того, что происходит при синдроме ПР, состоит в том, что:

• а) физиологично при синтезе инсулина и олеиновой МЖК из глюкозы in vivo доминирует высокоэффективный олеиновый вариант метаболизма ЖК;
• б) при синдроме ПР и нарушении действия филогенетически позднего инсулина, все клетки in vivo вынуждены реализовать филогенетически более ранний, потенциально малоэффективный пальмитиновый вариант метаболизма Ж К и глюкозы;
• в) в условиях функционального синдрома ИР, все клетки in vivo постоянно находятся в условиях потенциального «дефицита» энергии, хронического недостатка ацетил-КоЛ при окислении митохондриями пальмитиновой НЖКи наработки оптимального количества АТФ;
• г) сахарный диабет первого и второго типа это всего-то структурообусловленный, непреодолимый вариант длительного синдрома ИР;
• д) избыточное количество в пище пальмитновой НЖК моделирует in vivo пальмитиновый вариант метаболизма ЖК, глюкозы и в полной мере воспроизводит in vivo синдром ИР. Как же в биологической реакции эк-зотрофии формируется нарушение метаболизма ЖК и глюкозы с развитием гипертриглицеридемии и далее гипергликемии?

При избыточном содержании в пище пальмитиновой НЖК, более 15% всех экзогенных ЖК, гепатоциты в процессе оптимизации не уменьшают количество пальмитиновой НЖК; гепатоциты при действии пальмитоил-КоА-десатуразы превращают часть пальмитиновой НЖК в со-7 С 16:1 пальмитоленовую МЖК; для приматов и человека она является афизиологичной. Гепатоциты этерифицируют пальмитиновую НЖК в одноименные ТГ и далее пальмитиновые Л ПОН П секретируют в кровоток. При этом нередко количество пальмитиновых ЛПОНП превышает секрцию олеиновых ЛПОНП.

В этих афизиологичных условиях:

• а) гидролиз филогенетически ранних пальмитиновых ТГ в крови при действии филогенетически поздней постгепариновой ЛПЛ и ее кофактора апоС-П происходит медленно;
• б) при реализации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации происходит активация экспрессии синтеза филогенетически более ранней печеночной глицеролгидролазы и ее кофактора апоС-Ш, которые более адаптированы для гидролиза пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП;
• в) однако выраженной активации гидролиза пальмитновых ТГ не происходит по двум причинам: 1) количество пальмитиновых ЛПОНП непомерно велико, да и 2) активации липолиза, который инициирует переход более гидрофобных ПНЖК в форме поли-ЭХС из состава ЛПВП при действии БППЭХ, практически не происходит;
• г) при медленном гидролизе пальмитиновых ТГ медленно образуются лигандные олеиновые и пальмитиновые ТГ и столь же медленно их поглощают инсулинозависимые клетки путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза;
• д) накопление в крови прелигандных (безлигандных) пальмитновых ЛПОНП ретенционно формирует выраженную гипертриглицеридемию;
• е) малое количество НЭЖК, которое формируется при неактивном липолизе пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП оказывается явно недостаточно для удовлетворения всех потребностей клеток in vivo в субстратах для наработки энергии в течение биологической реакции экзотрофии;
• ж) нарушение биологической функции гомеостаза, дефицит in vivo НЭЖК — субстратов для наработки клетками АТФ, при блокаде инсулином липолиза в инсулинозависимых подкожных адипоцитах, активирует секрецию адаптивных гормонов (катехоламины, глюкокортикоиды) и компенсаторно активирует липолиз в филогенетически ранних ВЖК;
• з) несмотря на явную гиперинсулинемию, филогенетически поздний инсулин не может блокировать липолиз в филогенетически ранних ВЖК сальника;
• и) компенсация биологической реакции экзотрофии за счет биологической реакции эндотрофии, компенсаторное повышение содержания НЭЖК в межклеточной среде при активации липолиза в ВЖК сальника в полной мере блокирует поглощение клетками глюкозы; на этом этапе к гипертриглицеридемии присоединяется гипергликемия.

Можно сказать, что на поздних ступенях филогенеза, при становлении биологической функции локомоции, биология сформировала систему инсулина, в первую очередь, для замены in vivo филогенетически более раннего, менее эффективного, пальмитинового варианта метаболизма ЖК на потенциально более эффективный олеиновый варианат. Избыток в пище пальмитиновой НЖК биологически оказывает ретроградное действие и всегда инициирует синдром ИР. Инсулин инициирует поглощение инсулинозависимыми клетками глюкозы с целью превратить основное ее количество в олеиновую МЖК.

Как же более образно и объективно охарактеризовать основные параметры диетотерапии при синдроме ИР и при сахарном диабете. Мы полагаем, что в полной мере оптимальным является постоянное применение качественно той пищи, которую потребляли все животные на ступенях филогенеза до формирования системы инсулина.

Подобную пищу называют «пища святого Петра». В связи с «евангельским» прошлым считалось, что святой Петр, по профессии бывший рыбак, рыбу употреблял в пищу часто. Два темных пятна, которые можно увидеть за жабрами некоторых видов этой рыбы, считают навсегда отпечатавшимися следами пальцев апостола. По этой причине в южной Европе распространено название «Рыба Святого Петра», рис. 12.11.

Диета пациентов с синдромом ИР и сахарным диабетом первого и второго типов, в принципе, аскетично состоит из хлеба, рыбы и овощей. При активной функции инсулина хлеб является источиком углеводов, глюкозы и субстратом для синтеза полимера глюкозы — гликогена. Из глюкозы при сохранной функции инсулина можно синтезировать все ЖК, включая наиболее реакционноспособную со-9 С 18:1 олеиновую МЖК; физиологично in vivo она всегда доминирует. Иточ-ником ННЖК, ПНЖК, протеинов, незаменимых аминокислот и иных субстратов является рыба. Овощи — источник клетчатки, водорастворимых витаминов, а морские водорости — источник ННЖК, ПНЖК и микроэлементов.

Рис. 12.11. Пища, которая удовлетворяла все качественные потребности организмов до формирования системы инсулина

Необходимо старательно избегать животных продуктов богатых пальмитиновой НЖК, которых, в принципе, не так уж много. В полной мере необходимо отказаться от сливочного масла, мяса говядины и телятины, жирного сыра из коровьего молока, жирного творога и творожной массы, ограничить потребление сметаны и цельного коровьего молока. В то же время снятое молоко и обезжиренный творог всегда являются желанной пищей. Более детальная проработка диеты — это удел диетолога, но не стоит говорить пациенту «не ешьте мяса». Мясо мясу рознь. Желательно применять оливковое масло, очень полезно соевое, подсолнечное и иные растительные масла. Полезны продукты с высоким содержанием среднецепочечных ЖК; и всеми силами избегать пальмового масла, в котором в каждой молекуле ТГ этерифицирована пальмитиновая НЖК. Применение углеводов и фруктов желательно контролировать при систематическом измерении веса пациента и индекса массы тела.

В последнее время в литературе публикуют все больше клинических и экспериментальных данных, которые подтверждают правоту предложенной нами филогенетической теории патогенеза синдрома ИР и сахарного диабета. Авторы экспериментальных работ указывают, что фибраты и глитазоны, параллельно с их дейставием как агонистов рецепторов активации пролиферации пероксисом на мембране ядра гепа-тоцитов, выраженно экспрессируют стеарил-КоА-десатуразу. По сути, и фибраты, и глитазоны проявляют инсулиномиметическое действие; они как и инсулин уменьшают in vivo содержание пальмитиновой НЖК:

• а) связываясь как лиганды с РАПП на мембране ядра гепатоцитов, фибраты и глитазоны проявляют гипогликемическое действие путем активации в пероксисомах части экзогенной пальмитиновой НЖК;
• б) действуя инсулиномиметически, они путем активации стеарил-КоА-дестуразы, усиливают при недостатке инсулина in vivo превращение части эндогенно синтезированной из глюкозы пальмитиновой НЖК в физиологично желаемую олеиновую МЖК. Инсулиномиметическое (инсулиноподобное) действие гиполипидемических, гипогликемических перапаратов проявляется путем регуляции метаболизма ЖК. Выраженное инсулиномиметическое действие проявляют и ПНЖК, реализуя его путем свойственного только им регуляторного плейотропного действия. Действие ПНЖК, МЖК, фибратов и глитазонов является инсулиномиметическим, в то ремя как действие пальминовой НЖК — контринсулярным.