Полная версия

Главная arrow Медицина arrow Жирные кислоты, триглицериды, гипертриглицеридемия, гиперглекемия и инсулин

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   СОДЕРЖАНИЕ   >>

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ВТОРОГО ТИПА И СИНДРОМ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНСУЛИНУ. ИНСУЛИН И ОЛЕИНОВЫЕ ТРИГЛИЦЕРИДЫ

ПАЛЬМИТИНОВАЯ ЖИРНАЯ КИСЛОТА И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ИНСУЛИНУ. ЛИПОЛИЗ В ЛИПОПРОТЕИНАХ ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ - LOCUS MINORIS RESISTENTIA ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ И ГИПЕРГЛИКЕМИИ. ДИЕТА, ПОЛИЕНОВЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, СТАТИНЫ И ФИБРАТЫ

И как бы высоко мы не оценивали прогностическое значение врожденных нарушений метаболизма, семейных форм ГЛП, гипетриглице-ридемия и гипергликемия часто являются следствием, в первую очередь, усиления индукция субстратом. Если бы практически здоровые люди — Homo не всегда sapiens не начинали бы историю своей болезни с нарушения индукции субстратом, с биологической функции трофологии, с переедания даже физиологичной во всех отношениях пищи, многие врожденные нарушения (дефекты генов) в течение всей жизни могли бы так и остаться только потенциальными, молчащими.

Спирт ХС и спирт глицерин исполняют в метаболизме ЖК In vivo одну физико-химическую и биохимическую функцию: они превращают полярные ЖК в неполярную форму, в ЭХС и ТГ. В полярной форме большое количество ЖК трудно провести через бислой полярных липидов в плазматической мембране при реализации высокоэффективного, активного, рецепторного эндоцитоза. Выраженное различие физикохимических свойств ЖК является основой того, что перевращать ЖК в неполярную форму приходится в реакции этерификации с разными спиртами.

Спирт глицерин этерифицирует НЖК+МЖК+ННЖК; спирт ХС — только ПНЖК. Количество НЖК+МЖК+ННЖК, которые этерифицирует спирт глицерин в неполярные ТГ, боеее чем в 100раз больше количества ННЖК, которое этерифицирует спирт ХС. Однако основная масса ТГ локализована в клетках, а основая масса поли-ЭХС — вне клеток, в межклеточной среде, в плазме крови, в составе ЛП. В силу такой функциональной локализации, содержание спирта ХС в плазме крови в несколько раз выше, чем ТГ. Вторую же форму переноса и поглощения клетками ЖК в форме полярных НЭЖК в диагностике используют не часто.

Повышение в плазме крови содержания пальмитиновых и олеиновых ЖК и ТГ, одноименных Л ПОН П (уменьшение поглощения клетками) указывает на нарушение обеспечения клеток субстратами для наработки энергии, для образования АТФ и ННЖК, для построения клеточных мембран. Повышение в плазме крови ЛПНП и спирта ХС указывает на нарушение поглощения клетками ПНЖК; за этим последует развитие атеросклероза и атероматоза.

Грядет смена парадигм; и на перве место в диагностике нарушений системы Л П, в патогенезе гипертриглицеридемии и гипергликемии выходят ТГ и содержание в межклкточной среде ЖК в форме полярных НЭЖК в ассоциации с альбумином и без него.

Гипертриглицеридемия — нарушение переноса в межклеточной среде и поглощения клетками только ПЖК и МЖК в составе филогенетически поздних ЛПОНП; это патология всего-то двух ЖК — пальмитиновой НЖК и олеиновой МЖК, которые являются субстратом окисления в митохондриях и синтеза АТФ.

Гипертриглицеридемия — нарушение обеспечения клеток субстратами энергии, проблема «энергетики», образования АТФ, вызванная нарушением активного формировани в крови и поглощения клетками лигандных оленовой и пальмитиновой ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза.

Гипертриглицеридемия — нарушения биохимических превращений в крови филогенетически поздних, инсулинозависимых ЛПОНП и активного апоЕ/В-100 эндоцитоза их клетками.

Гиперхолестеринемию рационально оценивать с диагностической точки зрения, только при физиологичном уровне ТГ. Основной причиной повышения содержания спирта ХС в плазме крови, за исключением единственно ГЛП фенотипа II а, является гипертриглицеридемия.

Гиперхолестеринемия при физиологичном уровне Г Г характеризует патологию только филогенетически более ранних ЛПНИ, в частости, семейную гиперхолестеринемию и апо В-100 рецепторный эндоцитоз ЛПНП.

Если в плазме крови одновременно с гипертриглицеридемией повышено содержание ХС, это, опять-таки, патология, в первую очередь, зависимых от инсулина ЛПОНП. Часть безлигандных ЛПОНП, при нарушении биохимических превращений в крови при переносе к клеткам, приобрели плотность ЛПНП, но сохранит состав ЖК (НЖК+МЖК) и апоЕ как лигандные ЛПОНП.

В какой же мере повышение в плазме крови содержания Г Г (спирт глицерин, патология НЖК+ИМЖК) приводит к повышению уровня ХС (спирт ХС, патология ННЖК+ПНЖК), в той же мере повышение содержания ХС-ЛПНП увеличивает риск развития атеросклероза, основного его клинического симптомаатероматоза интимы артерий.

Развитие гипертриглицеридемии (повышение содержания в плазме крови спирта глицерина) и концентрации этерифицированных глицерином НЖК+МЖК влекут за собой нарушение снабжения клеток и тканей субстратами для наработки энергиии — проблемы энергообеспечения in vivo. Присоединение же к гипертриглицеридемии повышения спирта ХС и этерифицированных им ПНЖК инициирует нарушения структуры плазматической мембраны клеток и формирование атероматоза интимы артерий эластического типа.

Этерификация индивидуальных ЖК и в разных позициях ТГ (sn-) спирта глицерина формирует большую группу позиционных изомеров ТГ, которые включают миристиновые, пальмитиновые, стеариновые, линолевые и ли-ноле новые Г Г.

Деление синтезированных в гепатоцитах ТГ на группы определено тем, какая ЖКэтерифицирована в sn-2 трехатомного спирта глицерина с вторичной спиртовой группой. ЖК в sn-2 в тонком кишечнике не может гидролизовать панкреатическая липаза; энтероциты всасывают ее в форме 2-моноацилглицерина. В цитозоле же энтероциты реэтерифицируют гидролизованные ЖК фактически те же ТГ, в которых они были в пище.

Причинами формирования гипетриглицеридемии являются нарушения:

  • а) биохимической реакции элонгации;
  • б) биохимической реакции десатурации и
  • в) биохимической реакции этерификации НЖК и МЖК в состав ТГ. Реакция десатурации — введение в цепь НЖК двойной связи (-С=С-) приводит к образованию МЖК. Так образуется С14:1 миристолеиновая МЖК из С 14:0 миристиновой НЖК, С 16:1 (6-7 пальмитолеиновая МЖК из С 16:0 пальмитиновой НЖК и С18:1 олеиновая МЖК из С 18:0 стеариновой НЖК. Повышенное поглощение клетками С 16:0 пальмитиновой НЖК пищи, как и синтез ее клетками in situ de novo из глюкозы пищи, сопровождают явления липотоксичности. В цитозле и эндоплазматической сети клеток пальмитиновая НЖК спонтанно, химически взаимодействуете белками, формируя, порой, нежелательную реакцию пальмитилирования.

Имеется позитивная, достоверная коррелятивная зависимость между содержанием в плазме крови НЖК и синдромом ИР; для диагностики последнего применяют тест толерантности к глюкозе, в том числе и по упрощенному методу HOMA-IR.

Наиболее простым методом оценки синдрома ИР (резистентности к инсулину) является индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, который изложен Matthews с соавт, 1985 г. Они расчитали математическую модель биологической функции гомеостаза для оценки синдрома ИР (HOMA-IR — Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Экспериментально определено и математически расчитано, что отношение базального (натощак) содержания инсулина и глюкозы, являясь отражением взаимодействия двух гуморальных медиаторов — филогенетически ранней глюкозы и филогенетически позднего инсулина, которые достоверно коррелируют с оценкой ИР иными способами и методами. Это относится как к признанному классическим гиперинсулинемичес-кому, эугликемическому клэмп-тесту (тест «зажатой скобы»), так и к часто применяемому в клинической биохимии функциональному тесту нагрузки глюкозой per os, к тесту толерантност к глюкозе, к глюкозотолерантному тесту — ГТТ. Индекс HOMA-IR рассчитывают по формуле:

HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль.л) + инсулин (мкЕд. мл) /22,5.

При повышении содержания глюкозы или инсулина натощак индекс HOMA-IR возрастает. Если натощак концентрация глюкозы составляет 4,5 ммоль/л, а инсулин — 5,0 мкЕд/мл, индекс HOMA-IR равен 1,0. Если натощак концентрация глюкозы составляет 6,0 ммоль, а инсулин — 15 мкЕд/мл, показатель HOMA-IR = 4,0. Пороговое значение ИР, определенное методом HOMA-IR, определяют как 75 перцентиль популяционного распределения. Конкретно цифры HOMA-IR зависят от метода иммунохимического определения инсулина; его не столь просто стандартизовать. Выбор порогового значения, кроме того, зависит от целей определения и от сформированной референсной (контрольной группы) группы сравнения.

Позитивная корреляционная зависимость индекса НОМА-IR отмечена для лауриновой, миристиновой, пальмитиновой и стеариновой НЖК, а также С20:0 арахиновой НЖК, С22:0 бегеновой и С24:0 лигно-цериновой НЖК; достоверна она и для со-7 С 16:1 пальмитолеиновой МЖК. Не найдено взаимозависимости между тестом НОМА-1 R и концентрацией в плазме крови 08:2 линолевой, 08:3 линоленовой, со-6 С20:3 дигомо-у-линоленовой, С20:1 эйказаноевой, С22:1 эруковой и С24:1 невроновой МЖК.

Одновременно для Арахи и Эйкоза ПНЖК, С22:4 докозатетраеновой ПНЖК и С22:5 Докоза ПНЖК взаимоотношения являются негативными. Чем менее выражены проявления ИР, определенное в тесте HOMA-IR, тем выше в плазме содержание МЖК и ПНЖК; чем выше содержание в липидах плазмы крови суммы всех НЖК, тем более выражен синдром ИР. Повышение содержания в пище НЖК, особенно пальмитиновой НЖК, выше определенных биологией оптимальных 15% всего количества ЖК, создает реальные условия для формирования синдрома ИР. Эта величина определена содержанием пальмитиновой НЖК в липидах рыб в мировом океане, в котором миллионы лет формировался перенос ЖК в составе ЛПВП, далее в ЛПНП и наиболее поздно в составе зависимых от инсулина ЛПОНП.

Если на фоне выраженной гипертриглицеридемии развивается гипергликемия вне периода после прима пищи, вне постпрандиальной гипертриглицеридемии, а постоянно, это является выраженным нарушением биологической функции трофологии (питания), биологических реакций экзотрофии и компенсаторных изменений в биологической реакции эндотрофии.

По какой же причине на фоне выраженной гипертриглицеридемии у пациентов формируется еще и гипергликемия и не только после еды, что физиологично, но и натощак, вне приема пищи, в течение 12—14 часов, после еды в последний раз, во время взятия крови натощак?

Патофизиология гипертриглицеридемии; становление в филогенезе

функциональных различий биологической реакции экзотрофии и

биологической реакции эндотрофии; филогенетические различия

ВЖК и адипоцитов

Согласно филогенетической теории общей патологии, биологическую функцию трофологии (функцию питания) in vivo реализуют поочередно две биологические реакции — биологическая реакция экзотрофии и биологическая реакция эндотрофии.

1. В период реализации биологической реакции экзотрофии, часами после приема пищи, для обеспечения всех клеток in vivo субстратами для наработки энергии, in vivo использованы только экзогенные, только поглощенные энтероцитами ЖК в форме НЭЖК, 2-ацилмоноглицери-на и глюкозы. Во время биологической реакции экзотрофии, in vivo происходит активное депонирование субстратов для наработки клетками энергии. При этом и не происходит расходование субстратов, которые

депонированы ранее: ни ЖК из состава ВЖК сальника в форме ТГ, ни глюкоза из перипортальнх гепатоцитов в форме гликогена, рис. 8.1.

Глюкозо 6 крови,

ММОЛк/Л

Инсулин в сыворотке,

ПААОЛЬ/Л

завтрак

ланч

обед

Рис. 8.1. Чередование в течение суток биологических реакций экзотрофии и эндотрофии; характеризует их содержание в плазме крови двух гуморальных

медиаторов — глюкоза инсулин и НЭЖК

t

t

t

Для биологической реакции экзотрофии, для постпрандиального периода, характерными являются:

  • а) гипертриглицеридемия — накопление в плазме крови олеиновых и пальмитиновых Л ПОН П; часть пальмитиновых Л ПОН П как пальми-тоил-пальмитоил-пальмолеат (ПППо) изначально имеет гидратированную плотность сходную сЛПНП;
  • б) высокое содержание НЭЖК в ассоциации с альбумином (НЖК+МЖК);
  • в) гипергликемия и
  • г) гиперинсулинемия.
  • 2. В период реализации биологической функии питания, функции трофологии, биологической реакции эндотрофии (ночной сон, периоды голодания, зимняя спячка животных) обеспечение всех клеток in vivo субстратами для наработки ими энергии происходит только за счет освобождения ранее депонированных субстратов: МЖК+НЖК в форме

НЭЖК из состава ВЖК и глюкозы из гликогена перипортальных ади-поцитов, рис. 8.2.

t Инсулин

Метаболизм ЖК in vivo в биологической функции трофологии

Рис. 8.2. Метаболизм ЖК in vivo в биологической функции трофологии: окисление ЖК в митохондриях и секреция в форме ТГ в составе ЛПОНП. КАТ-1 — карнитинпальмитоил ацилтрансфераза; ГЗЛ — гормонзависимая липаза; 1- ацетил-КоА-цитрат-лиаза: 2 — ацетил-КоА-карбоксилаза;

3 — синтаза ЖК; 4 — пальмитоил-КоА-элонгаза и 5 — стеарил-КоА-

десатураза

Для биологической реакции эндотрофии, для периода сна, характерным является:

  • а) нормотриглицеридемия, физиологичное содержание ЛПОНП иЛПНП;
  • б) физиологичное содержание в плазме крови НЭЖК+альбумин;
  • в) нормогликемия и
  • г) физиологичная (базальная) концентрация инсулина в плазме крови.
  • 3. С ранних ступеней филогенеза, запасание НЖК+МЖК in vivo в форме неполярных ТГ происходит в ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки. Если в ВЖК места для депоинирования ЖК в форме ТГ не хватает, оно продолжается в филогенетически поздних адипоцитах подкожной жировой ткани. Адипоциты сформировались при действии системы инсулина на поздних ступенях филогенеза. Функциональное предназначение адипоцитов — депонирование субстратов для наработки энергии, для обеспечения ими инсулинозависимых клеток и реализации биологической функции локомоции.
  • 4. Все высшие животные, все позвоночные являются экзотрофами — органическая пища для жизнедятельности (растительная или животная), а во времена Архей неорганическая пища, должны поступать извне. В течение суток происходит чередование in vivo биологической реакции эк-зотрофии и биологической реакции эндотрофии.
  • 5. Биологическое действие филогенетически позднего инсулина проявляется только в биологической реакции экзотрофии. В биологической же реакции эндотрофии, синтезированный (3-клетками островков Лан-герганса инсулин накапливается (депонируется) в гарнулах цитоплазмы в форме тримера (гексамера) в ассоциации с ионами Zn++, рис. 8.3.
Депонирование инсулина при реализации биологической реакции эндотрофии в цитоплазме (3-клеток островков поджелудочной железы в

Рис. 8.3. Депонирование инсулина при реализации биологической реакции эндотрофии в цитоплазме (3-клеток островков поджелудочной железы в

форме гексамеров в комплексе с ионами Zn++

Резистентность к инсулину формируется in vivo только в время биологической реакции экзотрофии. Во время реализации биологической реакции эндотрофии секреции инсулина (3-клетками островков нет и резистентности к гормону во сне быть не может.

  • 6. Физиологично среди секретированных гепатоцитами олеиновых и пальмитиновых ЛПОНП преобладают олеиновые. На ступенях филогенеза сложилось так, что содержание экзогенной пальмитиновой НЖК не должно быть больше 15% всего количества получаемых с пищей ЖК. Превышение содержания пальмитиновых ЛПОНП над олеиновыми является основной причиной развития выраженной гипертри-глицеридемии и присоединения столь же выраженной ретенционной гипергликемии.
  • 7. Филогентически ранние ВЖК сальника и забрюшинная клетчатка являются жировыми клетками, которые поглощают ЖК в форме неполярных ТГ, а освобождают ЖК в форме только НЭЖК. Именно ВЖК активируют секрецию НЭЖК при реализации биологической функции трофологии, биологической реакции эндотрофии. Происходит это при действии филогенетически ранних гормонов: катехоламины, тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды, эстрогены и гормон роста. Все они активируют гормонзависимую липазу в составе ВЖК; липаза осуществляет гидролиз ТГ с образованием сразу трех НЭЖК и спирта глицерина.
  • 8. Согласно методологическому приему «биологической субординации», поздний в филогенезе инсулин не может ингибировать липолиз в ВЖК и повлиять на освобождение ими НЭЖК, если гидролиз ТГ активируют филогенетически более ранние, чем инсулин, гуморальные медиаторы. На плазматической мембране ВЖК нет активных рецепторов для инсулина; ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки филогенетически не обладают чувствительностью к инсулину. На мембране ВЖК имеются рецепторы только к филогенетически более раннему инсулиноподобному фактору роста; однако сигнал с рецептора в клетки проходит лишь незначительно.
  • 9. Филогенетически поздний пул инсулинозависимых адипоцитов в реализации биологической функции трофологии in vivo, биологической реакции эндотрофии, участия не принимает. Биологическое предназначение адипоцитов — обеспечение субстратами энергии только инсулинозависимые клетки и ткани в реализации ими поздней в филогенезе биологической функции локомоции. Только адипоциты на плазматической мембране имеют рецепторы к инсулину; только в них инсулин может блокировать липолиз и прекратить освобождение ими НЖК+ МЖК в форме полярных НЭЖК в плазму крови и в межклеточную среду, в которой НЭЖК связывает и специфично переносит альбумин.
  • 10. И хотя на ступенях филогенеза поперечнополосатые миоциты являются производными от гладкомышечных волокон, и в эмбриогенезе тоже только филогенетически поздние скелетные миоциты и синцитий кардиомиоцитов имеют на плазматической мембране рецепторы к инсулину. Это определено активным участием только их в реализации биологической функции локомоции, рис. 8.4.

Физико-химические праметры поздней в филогенезе молекулы

инсулина

Инсулин — небольшой, глобулярный протеин с мол. массой 5,8 кДа. Бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы синтезируют его из более высокомолекулярных предшественников — препроинсулина и проинсулина. Синтез проинсулина происходит на рибосомах шероховатых мембран эндоплазматической сети. После отщепления сигнальной последовательности (N-концевого фрагмента, которая содержит 24 остатка аминокислот) образуется проинсулин, пептид, который состоит из 86 аминокислотных остатков. По канальцам эндоплазматической сети он перемещается к аппарату Гольджи, в котором происходит формирование гранул инсулина. В секреторных гранулах происходит гидролиз С-пептида и образование окончательной молекулы инсулина.

ни м.і мышечном і кліпі

г.і;і ікші поперечнополосатая

сер іечнан

Рис. 8.4. Среди мышечной ткани гладкомышечные клетки — филогенетически самые ранние; рецепторы к инсулину и ГЛЮТ4 имеют на клеточной мембране скелетные миоциты и синцитий сердечной мышцы —

кардиомициты

В отличие от одноцепочечного предшественника проинсулина, в аппарате Гольджи инсулин формируется из двух полипептидных цепей — цепь А и цепь Б. Цепь А содрежит 21 аминокислотный остаток; Б-цепь — 30 остатков аминокислот, рис. 8.5.

Четвертичная структура молекулы инсулина; две полипептидные цепи, соединенные гремя дисульфидными (-Б-Б-) связями

Рис. 8.5. Четвертичная структура молекулы инсулина; две полипептидные цепи, соединенные гремя дисульфидными (-Б-Б-) связями

В растворенном состоянии молекула инсулина может быть в форме мономера, димера и в гексамерной форме. При низких концентрациях инсулина, сопоставимых с содержанием в плазме крови, преобладает мономерная форма гормона, только она и является биологически активной. Только мономерный инсулин может взаимодействовать со специфичным рецептором на клеточной мембране. И в мономерной, в форме диметра и гексамера молекулы инсулина имеют домены-лиганды для связывания с рецепторами на плазматически мембране инсулинозависимых клеток. Наличие трех дисульфидных связей между А и Б поли-пептидными цепями в молекуле инсулина, которые образуют остатки аминокислоты цистеина, является обязательным, облигатным условием.

Вместе с тем, важно отметить, что в семействе биологически активных молекул инсулина, во многих местах первичной последовательности остатков аминокислот, возможно видеть мутации в форме субституции, которые, однако, не затрагивают те домены, которые формируют три дисульфидные (-S-S-) связи. Такие замены аминокислотных остатков изменяют полярность молекулы, величину заряда и ее конформацию — пространственную, стерическую форму молекулы. Некоторые члены семейства биологически активных молекул инсулина могут в качестве лиганда связываться с рецепторами для филогентически раннего инсулиноподобного фактора роста. Использование гомологичности первичных и третичных структур в молекуле инсулина, а также перекрестное взаимодействие лиганд<->рецептор позволило создать быстродействующий аналог инсулина — «Лизиро». В нем остаток РгоВ28 заменен на остаток Lys. Такая замена понизила способность к образованию гексамеров, способствуя более быстрому всасыванию инсулина; такую «искусственную мутацию» можно расценивать как позитивную.

Наиболее известными негативными спонтанными мутациями, которые являются причиной сахарного диабета, является субституция ValA3—»Leu (инсулин Вакаяма), PheB24—>Ser (инсулин Лос-Анжелес) и PheB25—> Leu (инсулин Чикаго). Первая мутация уменьшает сродство гормон-лиганд<->рецептор в 500 раз; вторая — шестикратно, третья — в 100 раз. Встречаются одновременно и несколько мутаций, которые вызывают юношескую форму диабета, персистириующую форму диабета, гиперинсулинемию и одновременно гиперпроинсулинемию. Частной, но важной проблемой генетически модифицированного инсулина является и предупреждение явлений гексмеризации гормона — уменьшение способности мономера инсулина формировать в растворе димеры и мономеры.

Становление ретенционной гипергликемии на фоне гипертриглицеридемии при нарушении биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии В биологической реакции экзотрофии после приема пищи гепато-циты:

  • а) оптимизируют экзогенные ЖК;
  • б) реэтерифицируют их со спиртом глицерином в состав ТГ;
  • в) образуют эндогенные ТГ из ЖК, которые синтезированы in situ de novo;
  • г) формируют и секретирую в кровь олеиновые, пальмитиновые, ли-нолевые и линоленовые ЛПОНП. Секретированные гепатоцитами, олеиновые+пальмитиновые ЛПОНП, линолевые ЛПОНП и линоленовые ЛПОНП соотносятся между собой как 100 : 10 : 1. Содержание в составе ТГЖК, МЖК+НЖК, ННЖКи ПНЖК соотносятся так же, как 100: 10: 1. Одновременно в кровоток входит и вся поглощенная энте-роцитами глюкоза; гипергликемия формируется в зависимости от величины индукции субстратом. Основным в биологической реакции экзот-рофии in vivo, является накопление субстратов для дальнейшей наработки клетками энергии, для образования АТФ, рис. 8.6. Оно включает и превращение гидрофильной глюкозы в ее «гидрофобную» форму — в олеиновую МЖК.

Для биологической реакции экзотрофии характерно то, что для энергетического обеспечения всех клеток in vivo использованы только экзогенные субстраты: экзогенные ЖК и экзогенную глюкозу. В биологической реакции экзотрофии in vivo для обеспечения клеток субстратами энергии не использованы ни ЖК, которые ранее депонированы в ВЖК сальника, ни глюкоза, которая депонирована в форме гликогена в перипотальных ге-патоцитах.

Рис. 8.6. АТФ — уникальная цепь из грех ортофосфатных групп; она позволяет кратковременно запасать и переносить химическую энергию, обеспечивая сокращения скелетных и кардиомиоцитов, энрегозатратные физико-химические и биохимические реакции in vivo

В биологической реакции экзотрофии, поглощение клетками субстратов для наработки энергии стмулируют:

  • а) филогенетически ранний гуморальный медиатор — гипергликемия; она, по градиенту концентрации межклеточная среда—> цитоплазма, пассивно, через филогенетически ранние глюкозные транспортеры (ГЛЮТ1 — ГЛЮТЗ), усиливает поглощение клетками глюкозы;
  • б) филогенетически ранняя гипергликемия, через ГЛЮТ2 на плазматической мембране |3-клеток поджелудочной железы, информирует их (по механизму интероцептивной сигнализации) о гипергликемии в межклеточной среде и стимулирует секрецию инсулина;
  • в) инсулин блокирует липолиз в инсулинозависимых подкожных адипоцитах, препятствует освобождению в межклеточную среду МЖК и НЖК в форме НЭЖК;
  • г) инсулин, блокируя липолиз в подкожных адипоцитах, понижая в межклеточной среде содержание НЭЖК, вынуждает все клетки усиленно поглощать глюкозу, стимулируя одовременно выставление на мембрану из цитоплазмы дополнительное число глюкозных транспортеров ГЛЮТ4 во всех инсулинозависимых клетках;
  • д) инсулин, экспрессируя синтез апоЕ, активирует не только гидролиз олеиновых и пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП, но и формирование апоЕ/В-100 лиганда и поглощение лигандных ЛПОНП всеми клетками, которые зависимы от инсулина.

Все клетки in vivo, при реализации биологической функции экзотро-фии, поглощают только экзогенную глюкозу и только экзогенные МЖК+НЖК в форме НЭЖК. НЭЖК освобождаются в крови при гидролизе ТГ в процессе превращения секретированных гепатоцитами пре-лигандных (безлигандных) олеиновых и пальмитиновых ЛПОНП в ли-гандные и поглощении их клетками путем апоЕ/В-100 эндоцитоза; активный, апоЕ зависимый эндоцитоз стимулирует инсулин. В физиологичных условиях , в биологической реакции экзотрофии депонированные в жировых клетках НЖК+МЖК, как и депонированный гликоген, в снабжении клеток субстратами для наработки энергии участия не прнимают.

Гипертриглицеридемию и гипергликемию намного более длительно, чем в течение постпрандиального периода, можно выявить в плазме крови пациентов при таком характере питания, когда гепатоциты вынуждено (субстратзависимо) секретируют в кровь такое количество пальмитиновых ЛПОНП, которе выраженно превышает содержание олеиновых ЛПОНП. В этих условиях, при низких кинетических параметрах гидролиза пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП, образование лигандных пальмитиновых ЛПОНП практически не происходит. И все исходно пальмитиновые ЛПОНП медленно превращаются в массу пальмитиновых, согласно составу ЖК, безлигандных ЛПНП. Эти нарушения формируют гипертриглицеридемию и высокий уровень ХС-ЛПНП; на самом деле это высокий уровнь ХС в составе ЛПОНП, которые приобрели гидратированной плотностью равную ЛПНП.

Нарушение липолиза (гидролиза) пальмитиновых ТГ в составе одноименных ЛПОНП в крови является причиной, с одной стороны, становления выраженной гипертриглицеридемии, с другой стороны, освобождения малого количества экзогенных МЖК+НЖК в форме НЭЖК. Количества НЭЖК, которые освобождаются при гидролизе пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП, оказывается явно недостаточно для обеспечения всех клеток субстратами, для наработки энергии in vivo. Во время реализации биологической реакции экзотрофии, при высоком содержении в пище пальмитиновой НЖК, формируется явная несостоятельность биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии.

В условиях афизиологичного содержения в пище пальмитиновой НЖК, несостоятельность биологической реакции экзотрофии in vivo приходится компенсировать за счет активации биологической реакции эндотрофии. Реакция компенсации происходит, как всегда in vivo, за счет реализации филогенетически более ранних механизмов, в нашем случае за счет активации биологической реакции эндотрофии. Происходит биологическая реакция компенсации за счет усиления липолиза в ВЖК сальника и компенсаторного освобождения МЖК+НЖК в форме НЭЖК в межклеточную среду. Повышение в плазме крови концентрации ПЭЖК, которые освобождают не контролируемые инсулином ВЖК, и является причиной повышения в межклеточной среде ПЭЖК. В этих условиях клетки реализуют те ме-ханзмы, которые мы «взяли» еще от Архей; при возможности поглощать из межклеточной среды ПЭЖК клетки «филогенетически» останавливают поглощение глюкозы; в этих условиях in vivo формируется выраженная, ретенционная по характеру гипергликемия.

Функциональную, патофизиологичную связь гипертриглицеридемии и гипергликемии мы изложили в рамках предложенной филогенетической теории общей патологии. Ну а как же взаимоотношение этих патофизиологичных реакций объясняли авторы до того, как мы предложили новую теорию?

Как объясняли взаимосвязь гипертриглицеридемия—» гипергликемия

ранее филогенетической теории общей патологии

До того, как мы изложили филогенетическую теорию общей патологии, взаимоотношение гипертриглицеридемия^ гипергликемия трактовали в плане регуляции этих процессов в рамках функциональной активности фактора транскрипции FOXOl (forkhead box protein 01, fork — по английски развилка, разветвление). У человека и приматов этот фактор транскрипции кодирует ген FOXOl; это один из четырех членов семейства факторов транскрипции. На ступенях филогенеза он исполняет наиболее разнообразные функции на путях регуляции «разветвления» процессов метаболизма. Задействован этот фактор транскрипции in vivo в становлении:

  • а) специфичной регуляции функции органов, регуляторном действии инсулина на поздние в филогенезе инсулинозависимые клетки и ткани;
  • б) регуляции клеточного цикла;
  • в) процессе ангиогенеза, которые происходят на уровне функции еще паракринных сообществ клеток и в
  • в) становлении биологических особенностей неопластического процесса в функционально разных клетках.

Мыши с выбитым (knock out) геном FOXOl погибают на второй неделе внутриутробного развития; причина летального исхода — медленное дифференцирование (развитие) артериол мышечного типа. Согласно филогенетической теории общей патологии, артериолы мышечного типа являются филогенетически ранними, локальными, перистальтическими насосами в каждом из ПС клеток. Функциональные сообщества функционально разных клеток in vivo (ПС) являются прообразом

формирования всех будущих органов in vivo. С позиций филогенетической теории общей патологии, причина внутриутробной гибели плода является функционально реально причиннообусловленной, при невозможности формировать первичные перистальтические насосы во всех паракриннорегулируемых сообществах клеток, рис. 8.7.

О Инсулин

О о

Akt/PKB 4

1

Глюкоза ТГвЛПОНП

Т

Г нпертрнглнцерндемня

I

Г ппергл пкемия

Рис. 8.7. Вероятная регуляция фактором транскрипции Р0Х01 раздельно освобождения гепатоцитами в межклекточную среду глюкозы или ЖК в форме ТГвЛПОНП; формирование гипергликемии и гипертриглицеридемии или гипертриглицеридемии. 1 — рецептор к инсулину» 2 3,4 — фосфрилирование трозина в системе передачи сигнала инсулина; Г6ФК- глюкозо-6-фосфатаза (гексокиназа); МБПТ — микросомальный белок переносящий ТГ

Согласно приведенным в литературе данным, инсулин связывается со специфичными рецепторами на плазматической мембране инсулинозависимых клеток. Далее система фосфорилирования тирозинов, при действии иных тирозиназ и факторов транскипции, доводит сигнал инсулина до специфичных рецепторов на мембране ядра. Предшественники F0X01, в неактивном состоянии, постоянно содержатся в ядре клетки. После фосфорилирования, F0X01, вместе с регуляторными системами, которые активированы инсулином, усиливает экспрессию, в частности, глюкозо-6-фосфатазы (киназа глюкозо-6-фосфата) и таким путем активирует синтез глюкозы in situ de novo, вероятно в биологической реакции глюконеогенеза. В то же время, когда F0X01 при несколько иной активации ядерных факторов транскрипции и фосфорилировании иных остатков амнокислот в его молекуле, экспрессирует микросомальный белок переносящий триглицериды. МБПТ реализует свою функцию в канальцах эндоплазматической сети гепатоцитов, начинает усиленно формировать Л ПОН П и гипертриглицеридемию в локальном пуле внутрисосудистой среды, в плазме крови. Биологическая роль FOXO1 состоит в том, что в зависимости от фосфорилирования его молекулы по разным остаткам аминокислот он дифференцированно (как бы разветвленно) инициирует формирование раздельно афизиоло-гичного состояния гипергликемии или гипертриглицеридемии.

И если с позиций филогенетической теории общей патологии мы объясняем пути формирования последовательно, но вместе и причиннозависимо гипертриглицеридемия—> гипергликемия, все ранее опубликованные в литературе предложения пытаются объяснить формирование двух нарушений метаболизма раздельно — одними механизмами гипертриглицеридемию, иными — гипергликемию. Если мы гипергликемию рассматриваем как ретенционную, при которой клетки, поглощая НЭЖК не поглощают из межклеточной среды (плазме крови) глюкозу, авторы рассматривают причину гипергликемии в активации синтеза глюкозы в клетках in situ de novo в результате активации, более вероятно, биохимических реакций глюконеогенеза с последующим выходом глюкозы в кровоток. Физиологично же этот процесс может происходить только в перипортальных гепатоцитах; иные клетки in vivo не могут се-кретировать глюкозу в межклеточную среду.

Афизиологичное влияние пальмитиновой НЖК в эксперименте;

методы липидомики в выяснении причин формирования ИР

Избыток экзогенной пальмитиновой НЖК — наиболее частая причина индукции гипертриглицеридемии, ожирения, атеросклероза, атероматоза интимы артерий и синдрома ИР. Активация постгепариновой ЛИЛ при действии препарата N01886 нормализует метаболические превращения ЖК и глюкозы у кроликов линии Новозеландский белый при скармливании пищи, перегруженной НЖК и углеводами. Повышение содержания в пище ПНЖК нормализует алиментарную гипертриглицеридемию и проявляет выраженное профилактическое действие и при наблюдениях и в клинике, а не только в эксперименте. Увеличение в пище содержания ПНЖК улучшает физико-химические параметры мембраны эритроцитов и количество в ней аннулярных ФЛ со встроенными в них ПНЖК как Эйкоза и Арахи.

Скармливание крысам пищи, обогащенной пальмитиновой НЖК, формирует алиментарный синдром ИР; добавление в пищу еще и ПНЖК способно это состояние существенно сгладить. При инкубации клеток яичников китайских хомяков и кардиомиобластов линии Н9с2 в культуре ткани, за добавлением в культуральную среду пальмитиновой НЖК следует:

  • а) накопление в цитозоле всех клеток липидов в форме «липидных капель»;
  • б) увеличение содержания в среде активных форм 02.
  • в) формирование в эпителиальных клетках состояния эндоплазматического стресса;
  • г) гибель клеток по типу АТФ-зависимого апоптоза и
  • д) активация биологической функции эндоэкологии и биологической реакции воспаления.

Увеличение в пище пальмитиновой НЖК является причиной формирования деструктивных изменений и в (3-клетках островков Лангер-ганса поджелудочной железы. В конечном итоге это способно понизить секрецию филогенетически позднего гуморального, гормонального медиатора инсулина, которая последует за нарушением депонирования его в форме димеров, тримеров и гексамеров. Пальмитиновая НЖК, пальмитиновые ТГ и одноименные Л ПОН П формируют нарушение снабжения клеток субстратами для наработки энрегии при реализации биологической реакции экзотрофии. Это является результатом компенсаторного усиления пассивного поглощения in vivo всеми клетками ЖК в форме полярных НЭЖК при активации биологической реакции эндо-трофии.

Современные методы липидомики позволяют одновременно определить содержание в биологических средах разных классов липидов. В каждом из липидов можно оценить длину цепей ЖК, число ДС и этерификацию ЖК со спиртом глицерином в sn-1, sn-З с первичными спиртовыми группами или в sn-2 со вторичной спиртовой группой. При использовании 10 мкл сыворотки крови можно современными методами определить содержание более 100 параметров липидома. Поскольку в каждой молекуле ТГ со спиртом глицерином этерифицированы три ЖК, в плазме крови можно определить более 40 индивидуальных ТГ, принимая во внимание как состав ЖК, так и позиционные особенности этерификации ЖК со спиртом глицерином.

Столь большое разнообразие ТГ упорядочено в плазме крови переносом их в составе разных ЛП: вЛПОНП гепатоциты структурируют С16:0 пальмитиновые, С18:0 стеариновые и С18:1 олеиновые ТГ, а в ЛПОНП, которые уже в крови физиологично приобретут гидратированную плотность Л ПНП — С 18:2 линолевые и С 18:3 линоленовые ТГ. Для оценки гетерогенности ТГ в плазме крови используют число атомов углерода и количество ДС. Фактором риска считают преобладание в ЛПОНП пальмитиновых ТГ, суммарно охарактеризованных величиной 50:0 (50 атомов углерода при отсутствие ДС). Для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, гипертриглицеридемии и синдрома ИР желательно чтобы в плазме крови преобладали такие ТГ, которые можно охарактеризовать качественно, вплоть до 58:10.

Содержание ТГ, в которых этерифицированы С16:0 и С18:0 НЖК и С18:1 МЖК в составе ЛПОНП и ЛПНП, позитивно соотносится с тестами синдрома ИР. Уровень С 16:0 пальмитиновой НЖК позитивно коррелирует с результатами теста HOMA-IR, не только в отношении содержания этой ЖК в плазме крови, но и с концентрацией ее в ЛИ — в составе физиологичных Л ПОН И и афизиологичных пальмитиновых ЛПОНП с плотностью, равной ЛПНП. Нежелательно наличие в составе пальмитиновых ЛПОНП, таких ТГ как пальмитоил-пальмитоил-олеат, глицерол (ППО), а в олеиновых ЛПОНП таких ТГ, как пальмитоил-оле-ил-пальмитат (ПОП). По степени афизиологичности, мы полагаем, это самые достоверные биохимичесие маркеры формирования синдрома ИР.

Наиболее физиологичными из позиционных изомеров олеиновых ТГ является олеил-олеил—олеат глицерол (ООО), а из пальмитиновых ТГ — олеил-пальмитоил-олеат (ОПО). В составе физиологичных ТГ олеиновой моно-ЖК, как правило, этерифицировано больше, чем пальмитиновой НЖК. При избытке в пище экзогенной пальмитиновой НЖК гепатоциты ресинтезируют ее в пальмитиновые ТГ вплоть до образования явно афизиологичных ТГ, как пальмитоил-пальмитоил-паль-митат глицерол (ППП), трипальмитат. Такие ТГ имеют температуру плавления 49° С и их не может гидролизовать даже гормонзависимая липаза; они остаются в цитозоле гепатоцитов и формируют неалкогольную жировую болезнь печени, стеатоз печени и далее ее фиброз.

Представления о роли ЖК в патогенезе синдрома ИР не являются столь уж однозначными. Определение индивидуальных ЖК в ФЛ эритроцитов выявило достоверную корреляцию между содержанием ЖК в плазме крови и ФЛ эритроцитов. Негативная зависимость между синдромом ИР и содержанием С 18:2 линолевой ННЖК более достоверна при сопоставлении содержания ЖК в ФЛ эритроцитов и в плазме крови. У пациентов с диабетом первого типа выявлено выраженное понижение в плазме крови и эритроцитах содержания С 18:3 линоленовой ННЖК, со-6 С20:3 дигомо-у-линоленовой (мидовой) ННЖК, со-3 С22:6 Докоза И НЖК и общего количества со-3 и со-6 ПНЖК. Одновременно увеличено содержание в плазме крови пальмитиновой и стеариновой НЖК. При компенсации сахарного диабета возросло содержание Арахи ПНЖК и общее количество ПНЖК при выраженном снижении НЖК. В составе МЖК особенно выраженно возрастает содержание со-9 С 18:1 эндогенной олеиновой МЖК.

В течение миллионов лет формирования переноса ЖК в форме липидов в составе ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП, содержание пальмитиновой НЖК в пище не превышало 15% всего количества ЖК. Поэтому на ступенях филогенеза in vivo не были отработаны механизмы компенсации нарушения биологической функции трофологии; организм «не научился» справляться с избытком в пище и in vivo пальмитиновой НЖК. При этом:

  • а) нарушен процесс физиологичной оптимизации ЖК в пероксисо-мах гепатоцитов при окислении в них лишь малой доли пальмитиновой НЖК;
  • б) гепатоциты превращают в олеиновую МЖК только малое количество пальмитиновой НЖК при действии фермента пальмитоил-КоА-десатуразы-1 и активации ее филогенетически ранними эстрогенами, андрогенами и флаваноидами;
  • в) гепатоциты этерифицируют ЖК, в основном, в состав пальмитиновых ТГ как ППО и ПОП, вместо физиологично желаемых ОПО и ООО;
  • г) гепатоциты структурируют пальмитиновые ТГ в состав пальмитиновые ЛПОНП вместо более оптимальных олеиновых ТГ и секретирует их в кровоток;
  • д) постгепариновая Л ПЛ в крови гидролизует ППОиПОПс низкой константой скорости реакции, липолиз ТГ в ЛПОНП происходит медленно, ЛП длительно циркулируют в крови, инициируя гипертриглице-ридемию;
  • е) нарушено рецепторное поглощение клетками ЛПОНП; в крови они приобретают гидратированную плотность, характерную для пальмитиновых Л ПН П, при этом происходит повышение ХС-ЛПНП и превращения пальмитиновых ЛПОНП по пути —> пальмитиновые ЛПНП —> наиболее малые и плотные ЛПНП; среди всех ЛПОНП пальмитиновые всегда самые малые;
  • ж) пальмитиновые ТГ, которые в составе ЛПОНП поглотили клетки, гормонзависимая липаза цитозоля гидролизует с низкой константой скорости реакции. Все это нарушает снабжение клеток ЖК в форме НЭЖК как субстратами для наработки энергии. Гипертриглицеридемия — состояние низкой биодоступности НЖК и МЖК для клеток в форме НЭЖК, для окисления в митохондриях и для синтеза АТФ. И это в одинаковой мере происходит как при избытке в пище экзогенной пальмитиновой НЖК, так и при усилении эндогенного синтеза пальмитиновой НЖК при избыточном содержании в пище углеводов и афизиологичной функции р-клеток островков.

Что же следует за формированием пальмитинового варианта снабжения всех клеток ЖК в период реализации биологической реакции экзот-рофии, в период внешнего питания, постпрандиальной гипертриглице-ридемии и гипергликемии? Мы полагаем, что в условиях:

  • а) медленного пальмитинового варианта снабжения клеток ЖК и
  • б) низкой скорости всех биохимических реакций метаболизма ЖК, липидов и ЛП в филогенетически ранних, не зависимых от ИНС клетках, формируется дефицит НЭЖК, ацетил-КоА и хроническое состояние недостатка АТФ. По сути, происходит нарушение биологической функции гомеостаза — понижение содержания НЭЖК как субстрата для наработки энергии в цитозоле клеток. При этом в паракринных сообществах клеток гуморальные медиаторы активируют биологическую функцию адаптации и усиливают гидролиз ТГ в клетках интерстициальной РСТ, которые также запасают ТГ.

Как же происходит усиление липолиза в клетках РСТ и мобилизация НЭЖК, если в цитозоле клеток депонированы те же пальмитиновые ТГ? Однако вспомним, что в энтероцитах происходит формирование еще одного пула ТГ, «коротких» С 14:0 и миристиновых и С 12:0 лауриновых ТГ. Они оттекают от энтероцитов по лимфатическим путям, помимо кровотока, и депонирование их происходит в клетках РСТ Со временем они дифференцировались и образовали функционально изолированный пул жировой ткани — пул оментальных и жировых клеток забрюшинной клетчатки. Их функцию на уровне клеточных сообществ регулируют и филогенетически ранние гуморальные, гормональные медиаторы. И при:

  • а) дефиците в клетках НЭЖК и образования АТФ,
  • б) активации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации,
  • в) в оментальных адипоцитах происходит активация гормон зависимой липазы, гидролиз коротких ТГ и секреция в межклеточную среду миристиновой и лауриновой НЖК в форме НЭЖК. In vivo клетки активно поглощают среднецепочечные НЭЖК, окисляют в митохондриях и синтезируют АТФ. Митохондрии же при наличии в цитозоле НЭЖК, еще от Архей, останавливают окисление глюкозы. Далее вслед за гипер-триглицеридемией развивается гликемия цитозоля, прекращение поглощения клетками глюкозы, формируется ретенционная гипергликемия межклеточной среды и далее компенсаторная гиперинсулинемия. Основными симптомами метаболического синдрома ранее считали омен-тальное ожирение, гипертриглицеридемию, умеренное повышение артериального давления и высокий уровень НЭЖК в плазме крови.

При кормлении крыс диетой, которая на 53% состоит из НЖК, в течение 8 недель возрос уровень НЭЖК в плазме крови и развился синдром ИР, который удалось успешно корригировать путем увеличения в пище содержания ПНЖК. Именно снижение реакции десатурации эндогенно синтезированной пальмитиновой НЖК и является основной причиной формирования синдрома ИР; при этом со-З ПНЖК проявляют выраженное протективное действие. Они взаимодействуют с иными позитивными факторами профилактики, как высокий уровень физической активности, физиологичная по всем параметрам диета; вместе они нормализуют действие инсулина во всех инсулинозависимых клетках и тканях. Содержание в плазме крови пальмитиновой НЖК в составе ТГ является фактором риска формирования синдрома И Р. Увеличение содержания НЖК в ТГ и НЭЖК в плазме крови и межклеточной среде всегда приведет к нарушениям метаболизма и синдрому ИР. Таким образом, экзогенную форму синдрома ИР формируют два фактора:

  • а) избыточное количество в животной пище экзогенной пальмитиновой НЖК и усиление синтеза эндогенной пальмитиновой НЖК при высоком содержании в пище глюкозы и
  • б) выраженный недстаток в пище эссенциальных ПНЖК

При пальмитиновом варианте метаболизма ЖК, в биологической реакции экзотрофии, при постпрандиальной гипертриглицеридемии формируется нарушение биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии и независимым от инсулина клетки афи-зиологично медленно используют НЖК в синтезе АТФ. И на уровне филогенетически ранних паракринных сообществ в биологической реакции экзотрофии, при избытке в межклеточной среде ТГ, приходится компенсировать дефицит в цитозоле НЭЖК за счет механизмов свойственных биологической реакции эндотрофии, за счет мобилизации эндогенных МЖК в форме НЭЖК из ВЖК сальника. При выраженом избытке в пище пальмитновой НЖК, в течение 3-7 часов после приема пищи, при постпрандиальной гипертриглицеридемии, примерно треть экзогенных НЖК в форме НЭЖК в плазме крови моут быть замещены на эндогенные среднецепочечные НЖК и МЖК, освобожденные в кровоток при активации липолиза в ВЖК сальника, но не в подкожных адипоцитах.

В условиях пальмитинового варианта метаболизма ЖК, по сравнению с олеиновым, в биологических реакциях липидома задействованы те же ферменты с теми же функциональными, каталитическими параметрами. Не оптимальными являются только свойства субстрата (пальмитиновые ТГ); это и есть основная причина того, что все биохимические и физико-химические реакции протекают настолько медленно, что в цитозоле независимых от инсулина клеток формируется дефицит НЭЖК и снижен синтез АТФ. И пока in vivo, при нарушении функции питания (трофологии) доминирует пальмитиновый вариант метаболизма ЖК, филогенетически ранние паракринные сообщества клеток будут активировать липолиз в клетках РСТ, увеличивать в крови содержание НЭЖК, блокировать действие И НС и формировать синдром ИР.

Это и есть несоответствие регуляции метаболизма субстратов энергии на уровне организма и филогенетически раннем уровне ПС клеток. Исправить синдром ИР можно путем:

  • а) нормализации всех параметров биологической функции питания и
  • б) формирования in vivo олеинового варианта метаболизма ЖК вместо пальмитинового. Дстижимо это, в первую очередь, методами диетотерапии при современных представлениях о функции инсулина и формирования синдрома ИР.

Locus minoris resistentia — нарушение липолиза в Л ПОН П,причина

гипертриглицеридемии, гипергликемии и высокого уровня ХС-ЛПНП

Когда в филогенезе произошел синтез инсулина, регуляция метаболизма глюкозы миллионами лет ранее уже была завершена; для инсулина места в ней не осталось. Инсулин, согласно филогенетической теории общей биологии, стал регулировать метаболизм субстратов для наработки клетками энергии, в первую очередь, метаболизм ЖК и опосредованно, вторично, метаболизм глюкозы. Инсулин активирует поглощение инсулинозависимыми клетками экзогенной глюкозы через специфичные глюкозные транспортеры ГЛ ЮТ4 с целью:

  • а) восполнить запасы гликогена, в том числе и во всех инсулинозависимых клетках, в том числе и в перипортальных гепатоцитах;
  • б) активировать липогенез из глюкозы in situ de novo;
  • в) превратить всю экзогенную глюкозу вначале в пальмитиновую НЖК, далее в олеиновую МЖК и депонировать, в первую очередь, в ВЖК в форме олеиновых ТГ.

Если депонировать ЖК в ограниченном числе независимых от инсулина ВЖК сальника становится негде, запасание МЖК+НЖК неограниченно продолжается в инсулинозависимых подкожных адипоцитах. Для усиления поглощения клетками глюкозы, инсулин экспрессирует синтез и усиливает выставление на плазматическую мембрану ГЛЮТ4 всеми инсулинозависимыми клетками. Пул ВЖК сальника филогенетически является ранним, в то время как пул адипоцитов — филогенетически поздний. И если пул ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки задействован на ступенях филогенеза в реализации биологических функций трофологии, гомеостаза, биологической функции эндоэкологии и функции адаптации, то пул филогенетически поздних адипоцитов предназначен для реализации одной биологической функции — функции локомоции.

Все апо в составе всех Л П переносят к клеткам ЖК; спирты же глицерин и ХС — это «упаковочный материал»; спирты, этерифицируя полярные ЖК, превращают их в неполярные липиды — ТГ и ЭХС, поли-ЭХС и моно-ЭХС. Когда клетки поглотили поли-ЭХС в составе ЛПНП, они:

  • а) подвергают все поли-ЭХС гидролизу в лизосомах;
  • б) ПНЖК клетки депонируют — этерифицируют в аминофосфоли-пиды мембран внутри клеточных органелл;
  • в) освобожденный же при гдролизе полярный спирт ХС «за ненадобностью» экскретируют в межклеточную среду. В ней полярный ХС связывают Л ПВП; на ранних ступнях филогенеза апоА-I ЛПВП доставляют ХС к энтероцитам; последние осуществляют его экскрецию с калом. Когда на ступенях филогенеза количество ретроградно переносимого ХС стало возрастать, более совершенные апоА-1+апоА-П ЛПВП стали отвозить ХС от клеток к гепатоцитам и уже не в форме полярного спирта, а в неполярной форме моно-ЭХС — холестерололеата. «АВС кассетные транспортеры» на мембране гепатоцитов поглощают ЛПВП целиком; в лизосомах они опорожняют ЛПВП от моно-ЭХС и «пустыми» выводят в кровоток с возможностью продолжения функции. Л ПВП продолжают реализацию биологической функции эндоэкологии — поддержания «чистоты» межклеточной среды; удаления «биологического катаболита» ХС, который столь нелегко синтезировать, мреционально in vivo использовать для целей синтеза желчных кислот — эндогенных детергентов.

В филогенезе Л П задействованы в реализации разных биологических функций; ранние, менее специализированные ЛПВП одновременно реализуют биологическую функцию трофологии, функцию гомеостаза, биологическую функцию эндоэкологии и функцию адаптации при пассивном поглощении ЖК клетками; у человека клетки не поглощают ЛПВП, за исключением «обратимого» поглощения их АВС-транспортерами гепатоцитов. У крыс же, мышей и собак поглощение

ЛПВП происходит облигатно путем активного, рецепторного апоЕ/А-1 эндоцитоза.

Позже в филогенезе совместно Л ПНП+ЛПВП сформировали активное, рецепторное поглощение клетками всех ЖК. На третьем этапе становления ЛП, при реализации биологической функции локомоции, ЛПОНП сформировали в реализации биологической функции локомоции, активное, рецепторное поглощение НЖК+МЖК только инсулинозависимыми клетками путем активного апоЕ/В-100 эндоцитоза. Ги-пертриглицеридемия без хиломикронемии является патологией инсулинозависимых ЛПОНП. Сахарный диабет это, в большей мере, патология не метаболизма глюкозы, а патология НЖК, наиболее часто пальмитиновой НЖК и пальмитинового варианта метаболизма ЖК, обеспечения клеток энергией в форме АТФ.

Патология физико-химических и биохимических превращений в ЛПОНП, при переносе в плазме крови к клеткам только МЖК+НЖК, формирует гипертриглицеридемию без ХМ, ГЛП фенотипа II б и фенотипа (типа) IV. Происходит это:

  • а) в начальные сроки физиологичного переедания;
  • б) при усилении синтеза эстрогенов у женщин и
  • в) приеме per os гормональных контрацептивов. Сочетание же гипер-триглицеридемии с гиперхиломиронемией формирует ГЛП фенотипа I и фенотипа V. И если в патогенезе ГЛП фенотипов II б и IV врожденная патология апо не просматривается, этиологическим фактором, более вероятно, является наследственная патология фенотипов апоЕ. При ги-пертриглицеридемии без ХМ, при фенотипе III (дислипопротеинемия) это обусловлено заменой физиологичного фенотипа ЕЗ/ЕЗ на афизио-логичный Е2/Е2, а при ГТГ+ХМ фенотипа V — замещение физиологичного фенотипа ЕЗ/ЕЗ на афизиологичный, вероятно, Е4/Е4. Можно полагать, что более ранний в филогенезе, афизиологичый вариант — фенотип E4/E4 является причиной нарушения поглощении гепатоци-тами ХМ путем апоЕ/апоВ-48. Афизиологичный фенотип же Е2/Е2 определяет нарушение рецепторное поглощение клетками пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП путем активного апоЕ/В-100 эндоцитоза всеми инсулинозависимыми клетками.

Этиологическим фактором гипертриглицеридемии + ХМ, ГЛП фенотипа I является врожденная патология первичной структуры поздней в филогенезе постгепариновой ЛПЛ, эндотелиальной ЛПЛ и (или) их кофактора апоС-П. Постгепариновую ЛПЛ называют еще эндотелиальной, поскольку в период реализации биологической реакции эндотро-фии, при отсутствии в крови большого количества экзогенных ЛПОНП, фермент остается в кровотоке. ЛПЛ+апоС-П связываются с цепями глюкозаминогликанов гликокаликса на поверхности монослоя эндотелия. Гепарин тучных клеток освобождает ЛПЛ+апоС-П из связи с гли-кокаликсом; это и послужило основанием названия постгепариновая ЛПЛ. Каково же формирование гипертриглицеридемии + гиперХС — семейной комбинированной ГЛП при наиболее частой в популяции ГЛП фенотипа (типа) II б и каково отношение частоты наследуемого фенотипа, по сравнению с вторичным, приобретенным типом ГЛП II б.

Биологическое предназначение печеночной липазы и ее кофактора

апоС-Ш

Физиологично гепатоциты секретируют раздельно пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП без активного положения лиганда, прелигандные; лиганда, который могут связать рецепторы плазматической мембраны клеток, на поверхности ЛПОНП еще нет. Это определено тем, что все ЛПОНП выходят в кровоток функционально перегруженные ТГ. На более ранних ступенях филогенеза в линолевых и линоленовых ЛПОНП гидролиз избыточного количества ТГ, которые связаны апоВ-100, реализует печеночная липаза и ее кофактор апоС-Ш.

Необычно, но гидролизТГ в линолевых линоленовых ЛПОНП активируют ПНЖК; они в форме поли-ЭХС, в тройственном ассоциата ЛПВП+БППЭХ+ЛПОНП спонтанно, по градиенту концентрации, переходят из Л ПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП. Поли-ЭХС изменяют физико-химические свойства ЛПОНП, превращая их в одноименные ЛПНП. Когда в связи с апоВ-100 остается оптимальное количество ТГ, апоВ-100 изменяет конформацию (стерическую, пространственную форму) и выставляет на поверхность ЛПНП апоВ-100 лиганд, формируя лигандные ЛПНП. Связывая их апоВ-100 рецепторами, клетки поглощают линолевые и линоленовые ЛПНП со всеми переносимыми ПНЖК.

В реализации биологической функции локомоции, биологической реакции экзотрофии, гепатоциты секретируют в кровоток почти на порядок больше пальмитиновых+олеиновых ЛПОНП, по сравнению с линолевыми+ линоленовыми ЛПОНП. Поздние в филогенезе биохимические превращения ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП в крови активирует иная липаза — постгепариновая ЛПЛ (эндотелиальная ЛПЛ)+ апоС-П. Когда в связи с апоВ-100 в ЛПОНП остается оптимальное количество пальмитиновых и олеиновых ТГ, апоВ-100 принимает активную конформацию и выставляет на поверхность ЛПОНП апоВ-100 лиганд, с которым ассоциируется динамичный апоЕ; при этом формируется кооперативный апоЕ/В-100 лиганд и лигандные ЛПОНП. Связывая одноименными рецепторами, инсулинозависимые клетки поглощают НЖК+ МЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100 активного эндоцитоза. Пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП клетки поглощают до того, как они превратятся в ЛПНП. Физиологично в крови натощак не циркулируют ни пальмитиновые, ни олеиновые ЛПНП.

В статьях и руководствах по ГЛП, в крови гидролиз ТГ в ЛПОНП при действии постгепариновой (эндотелиальной) ЛПЛ+апоС-П как кофактора приводит к образованию ЛПНП; однако это относится только к линолевым и линоленовым ЛПОНП. Гидролиз в них ТГ продолжается при действии уже иной ПГГ и кофактора апоС-Ш. Авторы полагают, что содержание в плазме крови апоС-П можно расценивать как тест активации гидролиза ТГ в составе ЛПОНП, одновременно повышение концентрации апоС-Ш — тест ингибирования гидролиза ТГ в составе ЛПНП. Некоторые авторы рассматривают апоС-111 как ингибитор ли-полиза ТГ, который препятствует поглощению клетками Л ПН П с переносимыми ими ЖК. Мы полагаем, подобное мнение абиологично; эк-зотрофы, в полной мере зависимы от экзогенной пищи и формирование ингибиторов на путях доставки к клеткам ЖК является абиологичным. Представление о апоС-Ш как ингибиторе поглощения клетками ЖК не соответствуют общей биологии; это равносильно понятию — функциональная атрезия пищевода.

Если субстратом постгепариновой ЛПЛ+апоС-Н являются пальмитиновые и олеиновые ТГ в составе одноименных ЛПОНП, то субстратом ПГГ+апоС-Ш являются линолевые и линоленовые ТГ в составе одноименных Л ПНП. Выраженное различие субстратов — ТГ в ЛПОНП и ТГ ЛПНП определило наличие и двух разных систем фермент+кофактор. Мы полагаем, что повышение содержания в плазме крови апоС-Ш является доказательством того, что:

  • а) физико-химические свойства ТГ в Л ПНП являются не оптимальными для гидролиза постгепариновой ЛПЛ+апоС-П;
  • б) образование лигандных ЛПНП нарушено, биодоступность их для клеток выраженно снижена;
  • в) уменьшено поглощение клетками ЛПНП путем апоВ-100 эндоци-тоза;
  • г) формируется внутриклеточный дефицит ПНЖК;
  • д) повышение содержания апоС-Ш является тестом накопления в плазме крови афизиологичных пальмитиновых ЛПОНП с гидратированной плотностью ЛПНП, которе не поглощают клетки.

Пальмитиновые ЛПОНП и ЛПНП, низкая биодоступность для

клеток ЛПНП и ПНЖК; диагностическое значение ХС-ЛПНП

Ключевым этапом биохимических, физико-химических превращений в крови пальмитиновых, олеиновых ЛПОНП, locus minoris resisten-tia является поглощение их зависимыми от инсулина клетками путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. При физиологичном преобладании в крови олеиновых ЛПОНП над пальмитиновыми, постгепариновая ЛПЛ+апоС-П более активно гидролизует олеиновые ТГ в прелигадных, секретированных гепатоцитами ЛПОНП. Если гепатоциты секретируют в кровь физиологичные, но потенциально не оптимальные пальмитиновые ЛПОНП, гидролиз в них пальмитиновых ТГ происходит с низкой скоростью. И когда клетки из кровотока физиологично поглотили все лигандные олеиновые ЛПОНП; сформировать лиганд успела за это время только малая часть пальмитиновых ЛПОНП.

При действии ПГГ+апоС-Ш и продолжении гидролиза ТГ, пальмитиновые ЛПОНП, одновременно с линолевыми и линоленовыми, превращаются в пальмитиновые ЛПНП. Физиологично липол из в линоле-вых и линоленовых ЛПНП активируют поли-ЭХС, которые при действии БППЭХ по градиенту концентрации переходят из ЛПВП. Однако перехода физиологичного количества поли-ЭХС одновременно во все пальмитиновые+линолевые+линоленовые ЛПНП явно недостаточно для активации липолиза. Ингибирует липолиз и преобладание афизиологичных, пальмитиновых ЛПНП, которые как субстрат не оптимальны для ПГГ+апоС-Ш. В этих условиях ни пальмитиновые, ни линолевые и линоленовые ТГ не могут сформировать и выставить на поверхность

ЛПНП апоВ-100 лиганд. Клетки же не могут рецепторным эндоцитозом поглотить безлигандные (прелигандные) ЛПНП, биодоступность для клеток ПНЖК в форме поли-ЭХС становится практически нулевой.

Повышение в плазме крови содержания апоС-Ш можно рассматривать и как тест снижения перехода поли-ЭХС из состава Л П ВП в лино-левые и линоленовые Л ПОНП при действии БППЭХ. Это этап филогенетически раннего варианта переноса и активного поглощения клетками ПНЖК в неполярной форме поли-ЭХС; функционирует он у кроликов, морских свинок, приматов и человека. Чем большее количество поли-ЭХС переходит в небольшой пул линолевых и линоленовых ЛПОНП из состава Л ПВП при действии БППЭХ, тем:

  • а) активнее гидролиз ТГ при действии ПГГ+апо-Ш;
  • б) быстрее формируются лигандные Л П Н П и
  • в) быстрее их поглощают клетки путем апоВ-100 эндоцитоза со всеми переносимыми ПНЖК.

Когда же поли-ЭХС из Л ПВП переходят в афизиологичный пул паль-митиновые+линолевые+линоленовые ЛПОНП, в котором доминируют пальмитиновые ЛПНП, пула поли-ЭХС оказывается явно недостаточно для активации гидролиза ТГ при действии печеночной липазы+апоС-III; по причине низкого гидролиза ТГ все ЛПОНП превращаются водноименные ЛПНП; лигандными они уже не станут. Биодоступность для клеток безлигандных ЛПНП нулевая; при этом возрастает ХС-Л П Н П и формируется дефицит в клетках ПНЖК и развивается атеросклероз. При этом безлигандные пальмитиновые, линолевые и линоленовые ЛПНП оказываются в атероматозной массе в интиме артерий со всеми ПНЖК, которые не смогли поглотить клетки.

Причины низкой биодоступности ЛПНП, повышения ХС-ЛПНП и

дефицита в клетках co-J+co-б ПНЖК

Чтобы апоВ-100 принял активную конформацию и все пальмитиновые и олеиновые Л ПОНП стали лигандными, необходим оптимальный по скорости гидролиз ТГ во всех прелигандных ЛПОНП. Все факторы, которые ингибируют гидролиз ТГ в ЛПОНП, замедляют формирование активной конформации апоВ-100, блокируют образование лиганда в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП — снижают активное поглощение их инсулинозависимыми клетками, являются причиной ГТГ без ХМ.

  • 1. Секреция гепатоцитами преимущественно пальмитиновых ЛПОНП при высоком содержании в пище (экзогенной) пальмитиновой НЖК ( более 15% всего количества ЖК) и пальмитиновых ТГ. В пальмитиновых ТГ, во второй позиции (sn-2) трехатомного глицерина, со вторичной спиртовой группой этерифицирована С 16:0 пальмитиновая НЖК. Гепатоциты не могут понизить содержание экзогенной пальмитиновой НЖК. Пальмитиновую НЖК не связывают рецепторы активации пролиферации пероксисом (РАПП) на мембране ядра гепатоцитов и не понижают избыточное ее количество при активации (3-окисления НЖК в пероксисомах без образования АТФ.
  • 2. Секреция гепатоцитами преимущественно пальмитиновых ЛПОНП по причине усиления эндогенного синтеза клетками пальмитиновой НЖК in situ de novo из глюкозы. Напомним, что инсулин активирует поглощение зависимыми от инсулина клетками глюкозы через ГЛ ЮТ4, главным образом, для активации липогенеза, для синтеза ЖК. С ранних ступеней филогенеза, все клетки из ацетил-КоА, в том числе и из глюкозы, синтезируют в цикле синтазы жирных кислот только пальмитиновую НЖК.

И только при становлении биологической функции локомоции, системы инсулина, гормон инициировал замену потенциально малоэффективного, низкопроизводительного, пальмитинового варианта метаболизма ЖК и синтеза АТФ, на олеиновый, высокопроизводительный вариант обеспечения инсулинозависимых клеток энергией в форме АТФ. Для этого инсулин стал экспрессировать синтез гепатоцитами двух сопряженных ферментов: а) пальмитоил-КоА-элонгазу и стеарил-КоА-десатуразу. Ферменты активируют биологические реакции:

  • а) С 16:0 пальмитиновая НЖК—> (пальмитоилэлонгаза)—> 08:0 стеариновая НЖК;
  • б) 08:0 стеариновая НЖК—> (стеарил-КоА-десатураза) —> со-9 08:1 цис-олеиновая МЖК. Можно сказать: инсулин активирует поглощение клетками глюкозы с целью реализации биологической функции локомоции — превращение экзогенной глюкозы в биохимически высокореактивную олеиновую МЖК и депонирование ее в инсулинозависимых адипоцитах в форме олеиновых ТГ и переносе в одноименных Л ПОН П.

В условиях резистентности к инсулину, ИР, из глюкозы инсулинозависимые гепатоциты синтезируют только пальмитиновую НЖК, образуют пальмитиновые ТГ и секретируют пальмитиновые ЛПОНП. При этом in vivo функционирует малоэффективный, пальмитиновый вариант метаболизма ЖК и наработки АТФ. Опасность для пациентов с диабетом представляет и то, что они постоянно испытывают потенциальный дефицит энергии. Обусловлено это медленной скоростью окисления митохондриями пальмитиновой НЖК, образования ацетил-КоА и синтеза АТФ. В условиях любого по этиологии стрессорного состояния, медленное окисление пальмитиновой НЖК в митохондриях не позволяет быстро наработать необходимое количество АТФ. Недостаточное обеспечение всех клеток in vivo энергией является характерным нарушением метаболизма при синдроме резистентности к инсулину.

  • 3. Высокое содержание в животной пище пальмитиновой НЖК всегда сопровождает повышенный уровень полярного спирта ХС. Поскольку ни одной из клеток in vivo экзогенный ХС не нужен, в энтероцитах нет специфичной системы всасывания ХС; однако спирт все-таки попадает в энтероциты путем пассивной диффузии через плазматическую мембрану по градиенту концентрации. Полярный ХС гепатоциты поглощают в составе секретируемых энтероцитами апоА-I ЛПВП. Чем больше ХС поглощают гепатоциты в составе Л П ВП, тем активнее клетки от него «избавляются»; они включают его в монослой полярных липидов на поверхности неполярных ТГ в ЛПОНП. Чем выше отношение ХС/ФЛ в монослое полярных липидов ЛПОНП, тем в большей мере монослой разобщает (отделяет) гидрофобный субстрат липолиза (ТГ в ЛПОНП) от ЛПЛ+апоС-П, которые функционируют в гидрофильной плазме крови. Синтез этого пула спирта ХС в гепатоцитах и ингибируют статины, активируя гидролиз ТГ в пальмитиновых, олеиновых, линоле-вых и линоленовых ЛПОНП. Это и объясняет способность статинов понижать концентрацию ТГ в плазме крови.
  • 4. ГЛП фенотипа II б именуют семейной комбинированной ГЛП; она включает дефекты нарушения первичной структуры и активности постгепариновой Л ПЛ. Нарушения первичной структуры постгепариновой ЛПЛ+кофактор апоС-П при ГЛП фенотипа I являются столь «серьезными», что липаза не гидролизует в ЛПОНП физиологичные, олеиновые ТГ. При ГЛП фенотипа (типа) II б происходит снижение активности постгепариновой ЛПЛ при гидролизе ею физиологичных, но не оптимальных, пальмитиновых ТГ в ЛПОНП. Сколь часто снижение активности ЛПЛ является причиной семейной комбинированной ГЛП фенотипа II б сказать трудно.
  • 5. Нарушение гидролиза ТГ в ЛПНП может инициировать и низкое содержание в пище со-6 и со-3 ПНЖК. При этом они в малом количестве переходят изЛПВП влинолевые и лноленовые ЛПОНП в форме по-ли-ЭХС при действии БППЖК, формируя низкую скорость гидролиза одноименных ТГ, лигандных ЛПНП и поглощения клетками ЛПНП.
  • 6. Фактором снижения липолиза ТГ в ЛПОНП могут стать и нарушения первичной структуры апоВ-100, в его липидсвязывающих доменах, которые с большей аффинностью ассоциируют пальмитиновые и олеиновые ТГ с формированием одноименных ЛПОНП. При более высокой аффинности физико-химического связывания апоВ-100—> ТГ реакция гидролиза может оказаться сниженной.
  • 7. Понизить активность гидролиза ТГ в составе ЛПНП может и низкая активность БППЭХ, формирование им тройственного ассоциата ЛПВП+ БППЭХ+ ЛПОНП. Это, даже при увеличении ХС-ЛПВП, может инициировать низкую биодоступность для клеток ЛПНП и внутриклеточный дефицит ПНЖК с развитием атеросклероза и атероматоза.
  • 8. Уменьшить липолиз ТГ в линолевых и линоленовых ЛПОНП и ЛПНП может и повышенное содержание пальмитиновой НЖК, этери-фицированной в бп-1 и бп-3 глицерина, а также низкая активность печеночной липазы и ее кофактора апоС-Ш.

Нормализовать параметры метаболизма ЛПОНП в крови, активировать образование лигандных ЛПОНП и апоЕ/В-100 эндоцитоз их клетками можно, если:

  • а) уменьшить количество ЛПОНП, которые секретируют в кровоток гепатоциты, ослабить индукцию субстратом (количество пищи);
  • б) уменьшить в ЛПОНП содержание пальмитиновых ЛПОНП и увеличить количество олеиновых за счет изменения качественного состава пищи;
  • в) повысить количество линолевых и линоленовых ЛПОНП и заменить ими части пальмитиновых ЛПОНП и
  • г) увеличить содержание экзогенных со-6 и со-3 ПНЖК.
 
<<   СОДЕРЖАНИЕ   >>