Полная версия

Главная arrow Медицина arrow Жирные кислоты, триглицериды, гипертриглицеридемия, гиперглекемия и инсулин

  • Увеличить шрифт
  • Уменьшить шрифт


<<   СОДЕРЖАНИЕ   >>

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ И ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ. ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ЛИПОПРОТЕНОВ НИЗКОЙ плотности. ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ И ДЕСТРУКТИВНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ИНТИМЫ АРТЕРИЙ

АПОВ-ЮО В ФУНКЦИОНАЛЬНО РАЗНЫХ ЛИПОПРОТЕИНАХ НИЗКОЙ И ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ ПРИ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ. АЛГОРИТМ ФЕНОТИПИРОВАНИЯ ГИПЕРЛИПО-ПРОТЕИНЕМИИ

ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ГЛЮКОЗА, СУБСТРАТЫ, МИТОХОНДРИИ И АТФ. ПАЛЬМИТИНОВЫЙ И ОЛЕИНОВЫЙ ВАРИАНТЫ МЕТАБОЛИЗМА ЖИРНЫХ КИСЛОТ. ОЛЕИНОВЫЕ ТРИГЛИЦЕРИДЫ И ИНСУЛИН

С позиций филогенетической теории общей патологии, на самых ранних ступенях становления жизни в филогенезе, в архейскую эру в первом на земле океане, в жестких геохимических, физико-химических условиях, пищей (субстратом) для наиболее ранних предшественников одноклеточных организмов экзотрофов Архей стала уксусная кислота (ацетат). Растворенный в воде ацетат сформировал струтуру циклического диацетата в большей мере, вероятно, неорганического происхождения. Наиболее ранние животные клетки эры Архей являлись экзотро-фами, хемотрофами. На более поздних ступенях филогенеза субстратом для митохондрий одноклеточный эры Архей стали С4 ЖК — кетоновые тела (КТ) и коротко цепочечные С6-С10 ЖК. При высокой температуре раннего океана в плазматической мембране клеток, среди длинноцепочечных ЖК в молекуле фосфатидилхолинов, стала преобладать С 16:0 пальмитиновая НЖК. Это наименее длинная ЖК, физико-химические параметры которой позволяют при этерификации ее в фосфоглицериды формировать многослойные (бислойные структуры) — основу плазматической мембраны животных клеток. Эта ЖК с высокой температурой плавления, равной +69 С, позволяет мембране оставаться биологически активной при высокой температуре окружающей среды, которая харак-терена для первого мирового океана.

Более короткие среднецепочечные С 12:0 лауриновая и С14:0 мирис-тиновая кислоты, этерифицированные в состав ФЛ, бислойных структур, подобных мембранам клеток, не образуют. С этого времени пальмитиновая НЖК этерифицирована в бп- 1 всех ФХ; только для пальмитиновой НЖК на наружной поверхности внутренней мембраны митохондрий функционирует специфичный транспортер — карнитин-пальмитоил ацилтрансфераза. В наследство от эры Архей, млекопитающим досталась способность клеток из ацетата, из активированной формы уксусной кислоты — из ацетил-КоА, синтезировать пальмитиновую НЖК без накопления промежуточных форм ЖК, без «остановок» от С2 до С16; происходит это при действии мультиферментного комплекса синтазы ЖК, рис. 6.1.

Вероятно, тоже как наследство от эры Архей, от физических, геологических условий океана того времени, клетки позвоночных не могут экзогенную С 16:0 пальмитиновую НЖК превратить в С18:1 олеиновую МЖК, что столь характерно для более поздних ступеней филогенеза. Видимо, жесткие климатические условия первого океана, не позволили Археям синтезировать из пальмитиновой НЖК иную, МЖК с более низкой температурой плавления. У Архей, у прокариот (клетки без ядра) не была экспрессирована пальмитэлонгаза и не было возможности превратить in vivo пальмитиновую НЖК вначале в С18:0 стеариновую НЖК, а далее в олеиновую МЖК.

о-н-о

оно

< У

Рис. 6.1. Циклический диацетат — первый в эру Архей экзогенный субстрат для наработки клетками АТФ в структуре митохондрий

Более вероятно, это определено тем, что олеиновая МЖК имеет существенно более низкую температру плавления, чем пальмитиновая, что при высокой температуре окружающей среды было неактуально или даже афизиологичо. Вместо удлиннения Архей стали десатурировать пальмитиновую НЖК при действии пальмитоил-КоА-десатуразы-1 с образованием ф-7 С16:1 пальмитолеиновой НЖК; для приматов и человека она явлется афизиологичной.

Биохимическое превращение пальмитиновая НЖК —> стеариновая НЖК—> олеиновая МЖК сформировалось только через многие миллионы лет, на поздних ступенях филогенеза при становлении биологической функции локомоции и системы инсулина. Только инсулин, экспрессируя одновременно синтез пальмитоил-КоА-элонгазы и стеарил-КоА-десатуразы, обеспечивает оптимальным субстратом для наработки энергии все инсулинозависимые клетки с целью реализации ими биологической функции локомоции.

Только инсулин стал инициировать превращение всей синтезированной in situ de novo из экзогенной глюкозы пальмитиновой НЖК подкожными адипоцитами в олеиновую МЖК, которую адипоциты стали депонировать как субстрат для реализации биологической функции локомоции. При синдроме ИР у приматов и человека всю экзогенную глюкозу клетки in vivo, в первую очередь адипоциты и гепатоциты, превращают в пальмитиновую НЖК и отчасти в пальмитолеиновую МЖК; так это происходило на самых ранних ступенях филогенеза и досталось нам от Архей. Различия ЖК, которые депонированы в форме ТГ в ВЖК сальника и подкожных адипоцитах, является свидетельством того, что сформировались они на разных ступенях филогенеза, и это различие составляет во времени сотни миллионов лет.

Симбиооз более поздних бактерий и более ранних Архей на ступенях филогенеза и становление функция митохондрий Создается впечатление, что на ранних ступенях филогенеза, в течение миллионов лет Архей, наиболее ранние предшественники животных клеток, для наработки энергии использовали экзогенный, неорганический ацетат (диацетат); синтез глюкозы древние Археи, вероятно, так и не осуществили. В отличие от Архей, которые являются гетеротрофами, самые ранние бактерии аутотрофы, располагая способностью утилизировать энергию световых, солнечных лучей, квантов света, стали из СО, и Н20 синтезировать глюкозу in situ de novo и использовать ее в реализации биологических функций и биологических реакций на клеточном, аутокринном уровне. Конечным продуктом анаэробного метаболизма (гликолиза) глюкозы в реакциях гликолиза в бактериальных клетках стала молочная кислота — лактат. После превращения лактата в пиро-виноградную кислоту (пируват) в мультиферментном пируватдегидро-геназном комплексе (ПДГ) в цитоплазме, митохондрии из пирувата стали синтезировать ацетил-КоА; далее органеллы метаболизируют этот ацетил-КоА: а) в цикле Кребса; б) в реакциях дыхательной цепи и в) на этапах окислительного фосфорилирования пр превращении аденозин-тирфосфата (АДФ) в макроэргический аденозинтри фосфат (АТФ), рис. 6.2.

Молекулы

Структура митохондрий — внутриклеточных органелл, которые обеспечивают все клетки энергией в форме АТФ

Рис. 6.2. Структура митохондрий — внутриклеточных органелл, которые обеспечивают все клетки энергией в форме АТФ

Рибосомы W

Можно обоснованно погагать, что при наличии в межклеточной среде короткоцепочечных ЖК, длинноцепочечной пальмитиновой НЖК и олеиновой МЖК, функциональная система плазматической мембраны Архей (СЭ36 —» белки переносчики цитоплазмы —» митохондрии) быстро поглощали НЭЖК + КТ, обеспечивая все потребности клетки в энергии, в АТФ, рис. 6.3. Если ацетата, КТ и ЖК в межклеточной среде становилось явно недостаточно, снижается интенсивность (3-окисления в митохондриях и поступления ацетил-КоА в цикле Кребса, в цитоплазме происходит активация гликолиза, синтеза лактата, который ПДГ комплекс превращает в пируват. Митохондрии вынуждено начинают в цикле Кребса метаболизировать ацетил-КоА из пирувата и про-

дложают нарабатывать АТФ. К тому же энергоемкость глюкозы намного ниже, чем короткоцепочечных С6—СЮ, тем более длинноцепочечных С 16-С 18 ЖК. Все разнообразие ЖК, которые функционируют в нейронах мозга синтезировано in situ de novo из ацетата, КТ и глюкозы; для ЖК гематоэнцефалический барьер (бислой эндотелиоциты + астроци-ты) является непроходимым.

[СЖКо]

Альбумин

Белковая и

Только

липидная

фаза

Заимствованная бактериальными клетками у Архей система СЭ36 — быстрого поглощения клетками НЖК+МЖК в форме полярных

Рис. 6.3. Заимствованная бактериальными клетками у Архей система СЭ36 — быстрого поглощения клетками НЖК+МЖК в форме полярных

НЭЖК из межклеточной среды, из ассоцитатов с альбумином по типу

«флип-флоп»

Митохондрии останавливают использование имеющегося в наличии ацетил-КоА, образованного из КТ и ЖК, в синтезе АТФ только в условиях блокады (3-окисления. Это происходит при: а) дефиците в межклеточной среде НЭЖК и низкой биодоступности их для клеток; б) дефиците 02, в условиях гипоксической гипоксии и в) при клиническом применении препаратов — блокаторов (3-окисления ЖК. Обоснованно полагать, что:

  • а) потенциальные возможности, которые представляет для митохондрий образование ацетил-КоА из ацетата и ЖК — вариант А (от Архей), с учетом запаса ЖК в форме ТГ в клетках, во много раз больше;
  • б) чем возможности реакций гликолиз в цитоплазме и наработка органических кислот лактат —> пируват, вариант Б (от бактерий), учитывая к тому же малые запасы гидрофильного полимера глюкозы — гликогена в клетках и in vivo. Это, мы полагаем, вариант Б от филогенетически более поздних в филогенезе бактерий. Таким образом, в варианте А (от Архей) клетки образуют ацетил-КоА в процессе р-окис-ления, при котором митохондрии поглощают и окисляют ЖК и КТ: в варианте Б (от бактерий) митохондрии клеток поглощают пируват, который образуется в цитоплазме клеток из синтезированной здесь же in situ de novo глюкозы в реакциях гликолиз—> лактат—> ПДГ комплекс —»прируват. Как при варианте А (от Архей) , так и при варианте Б (от бактерий) митохондрии нарабатывают АТФ, покрывая все потребности клеток в энерегии, рис. 6.4.
Симбиоз аэробных бактерий, фотосинтезирующих Архей и дифференцирование животной и растительной клетки

Рис. 6.4. Симбиоз аэробных бактерий, фотосинтезирующих Архей и дифференцирование животной и растительной клетки

При изменении биогеохимических условий на планете Земля, в начале наработки растениями 02, более поздние в филогенезе бактериальные клетки с аутотрофным питанием в большей мере приспособились к изменению условий внешней среды, чем экзотрофные Архей. Труднее пришлось Археям в условиях, вероятно, уменьшения количества доступного экзогенного диацетата, как у всех экзотрофов. В этих условиях аутотрофные бактерии получили определенные эволюционные преимущества. Существования Архей экзотрофов, которые: а) потребляют экзогенную, химическую по составу ингредиентов пищу и б) не сформировали эффективную, биологическую функцию пищевой адаптации, стало проблематичным; Археи оказались на грани вымирания.

В условиях выраженного изменения условий внешней среды и на основе обоюдовыгодной биологической реакции симбиоза произошло, мы полагаем, функциональное единение (симбиотическое слияние) филогенетически более поздних бактерий и более ранних Архей. Основными в биологической реакции симбиотического слияния стали более продвинутые в обеспечении эндогенными субстратами, филогенетически более поздние бактериальные клетки; они функционально (и структурно тоже) почти «поглотили» Археи. И хотя русская пословица гласит «в чужой монастырь со своим уставом не ходят», растительные клетки-хозяева, мы полагаем, при симбиотическом слиянии «приватизировали» более ранние Археи с митохондриями и их собственным геномом. Мы полагаем, при симбиотическом слиянии в образованные симбиотические клетки из Архей кроме митохондрий + геном перешли также: а) гидрофобные кластеры плазматической мембраны клеток, которые мы именуем рафты (плоты). Состоят они из наиболее гидрофобных фосфолипидов (ФЛ) — сфингомиелинов с «заякоренными» функционально разными интегральными протеинами, включая; а) скевенджер-рецеп-торы СЭ36 и б) семейство белков мембраны и цитоплазмы, которые переносят ЖК в цитоплазме от плазматической мембраны клеток в митохондрии, рис. 6.5.

Рафт

Структура наиболее гидрофобных кластеров (рафтов, плотов) в плазматической мембране, которые бактериальные клетки симбиотически

Рис. 6.5. Структура наиболее гидрофобных кластеров (рафтов, плотов) в плазматической мембране, которые бактериальные клетки симбиотически

позаимствовали у филогентически ранних Архей

С годами многие белки для митохондрий стали синтезировать рибосомы эндоплазматической сети бактериальной клтки клетки-хозяина. В то же время, специфичные протеины дыхательной цепи, структуры окислительного фосфорилирования и специфичный ФЛ кардиолипин, митохондрии, как и прежде, синтезируют сами, руководствуясь своим геномом. В симбиотической клетке, как и в обоих ее предшественниках, митохондрии — единственные органеллы, которые формируют АТФ. Кардиолипин — специфичный ФЛ митохондрий; облигатный компонент внутренней мембраны митохондрий животных клеток. Необходим он для реализации функции дыхательной цепи и реакций окислительного фосфорилирования. Кардиолипин — это две молекулы дифосфа-тидилглицерина, которые соединены с третьей молекулой глицерина: кардиолипин содержит четыре цепи длинноцепочечных ЖК (две пальмитиновые НЖК и две — ненасыщенные ЖК, ННЖК) + два остатка ортофосфорной кислоты; в кардиолипине нет атомов N. Вероятно конфигурация из 2 цепей пальмитиновой НЖК и двух цепей со-6 С 18:2 ли-нолевой ННЖК структурно необходима для функции дыхательной цепи митохондрий и реакций окислительного фосфорилирования.

После симбиотического слияния бактериальных клеток и Архей, субстратов для метаболизма в митохондриях, в дыхательной цепи и реакциях окислительного фосфорилирования, стало два. 1. Филогенетически более ранний (от Архей), синтез АТФ из ЖК при окислении ацетил-КоА, который митохондрии образуют из экзогенного ацетата и ЖК (вариант А). 2. Филогенетически более поздний вариант бактериального (вариант Б) синтеза АТФ при окислении в митохондриях пирувата, который образован в цитоплазме клеток из экзогенной (эндогенной) глюкозы, из лактата в реакциях гликолиза, рис. 6.6.

В филогенетически раннем, варианте наработки АТФ у Архей (вариант А), за поглощением клетками кетоновых тел и ЖК, следует малое число этапов до образования ацетил-КоА; вариант А быстр в реализации и обладет потенциально высокой производительностью. В филогенетически более позднем бактериальном вариант синтеза АТФ (вариант Б), после поглощения клетками глюкозы следует реализация десятка биохимических реакций гликолиза с образованием лактата. Последний при активности мультиферментного ПДГ комплекса превращает лактат в пируват; его-то и поглощают митохондри. Образование в ацетил-КоА из глюкозы является существенно более медленным и менее производительным процессом, по сравнению с вариантом А при поглощении клетками ЖК. К тому же в клетках запас глюкозы (гликогена) во много раз меньше, чем депонированных ЖК в форме ТГ в цитоплазме в каплях липидов. Депонирование же гликогена — гидрофильного полимера глюкозы реализуют, главным образом, перипортальные гепатоциты, скелетные миоциты и кардимиоциты.

Мы полагаем, что симбиотические бактериальные клетки приватизировали от древних Архей следующие структуры:

  • а) митохондрии с их геномом;
  • б) эффективную систему поглощения ЖК в структуре рафтов (плотов) — гидрофобных кластеров из сфингомиелинов и встроили их в свою, менее гидрофобную, плазматическую мембрану бактериальной клетки-хозяина из фосфатидилхолинов;
Метаболические превращения глюкозы в цитоплазме клеток и в

Рис. 6.6. Метаболические превращения глюкозы в цитоплазме клеток и в

митохондриях. Образование АТФ в митохондриях при окислительном

фосфорилировании

  • в) эффективную систему поглощения ЖК в структуре рафтов (плотов) — гидрофобных кластеров из сфингомиелинов и встроили их в свою, менее гидрофобную, плазматическую мембрану бактериальной клетки-хозяина из фосфатидилхолинов;
  • г) семейство белков-переносчиков, которые быстро формируют аце-тил-КоА из ацетата, ацил-КоА из ЖК и переносят их к митохондриям. Возможно, что приватизированным является и специфичный транспортер во внутренней мембране митохондрий — карнитинпальмитоил ацил-трансфераза. Этот транспортер обеспечивает преодоление внутренней мембраны и вхождение в матрикс митохондрий пальмитиновой НЖК. При этом на наружной поверхности внутренней мембраны митохондрий происходит переэтерификация пальмитиновой НЖК из одного тиоэфи-ра — пальмитоил-КоА в иной карнитиновый эфир пальмитиновой НЖК; после преодоления ЖК внутренней мембраны митохондрий, пе-риэтерификация проходит в обратном направлении, с образованием ацил-КоА.

Мы полагаем, что рафты (плоты), гидрофобные кластеры плазматической мембраны клеток-хозяина с высоким содержанием сфингофос-фолипидов и функционально специфичных «заякоренных» белков, бактериальные клетки заимствовали у Архей. Сформированная у Архей на ранних ступенях филогенеза система межклеточная среда—> рафты (СД36) —» цитоплазма —» митохондрии обеспечивает:

  • а) быстрое поглощение клетками ацетата (ацетил-КоА) и длинноцепочечной пальмитиновой НЖК;
  • б) активное превращение их в ацетил-КоА и ацил-КоА — пальмито-ил-КоА и
  • в) быстрое поглощение митохондриями. Последовательность межклеточная среда—» рафты —» цитоплазма клеток —> матрикс митохондрий ориентирована, в первую очередь, на перенос пальмитиновой НЖК. Роль тугоплавкой пальмитиновой НЖК у клеток на ранних ступенях филогенеза велика; обусловлена она высокой температурой в в первом мировом океане (36—42° С) в рамках изоволюметрического интервала воды, при котором повшениие ее теппературы не сопровождается увеличением ее объеама.

На ранних ступенях филогенеза Археи, в силу высокой температуры окружающей среды, сформировали пальмитиновый, не самый совершенный, вариант метаболизма ЖК для наработки клетками симбионтами энергии; иной возможности тогда просто не было. Функционировал in vivo пальмитиновый вариант метаболизма ЖК многие миллионы лет. Замена произошла на более эффективный олеиновый вариант метаболизма ЖК только через миллионы лет при жизни животных в третьем, холодном мировом океане. Произошло это на поздних ступенях филогенеза при: а) становлении биологической функции локомоции; б) функции системы инсулина и в) только в филогенетически поздних, инсулинозависимых клетках.

Инсулин призван «заменить» менее производительный пальмитиновый вариант метаболизма ЖК in vivo на более производительный, более эффективный олеиновый. В олеиновом варианте метаболизма ЖК константы окисления ЖК стали на порядок более высокими, по сравнению с пальмитиновым вариантом. Мы установили это путем окисления индивидуальных ЖК на анализаторе двойных связей при окислении озоном (03) и регистрации кинетики реакции.

Бактериальные клетки-хозяева много ранее их симбиотического слияния с Археями сформировали свой, не очень быстрый, энергетически позитивный гликолиз; завершает его синтез из глюкозы молочной кислоты — лактата. Его в цитоплазме клеток ПДГ комплекс превращает в пируват. Митохондрии, поглощая пируват, синтезируют из него аце-тил-КоА и, в конечном итоге, нарабатывают АТФ. Происходит это, однако, при реализации клетками большой последовательности реакций метаболизма:

  • а) активированное по градиенту концентрации межклеточная среда <-> цитоплазма поглощение глюкозы при действии филогенетически ранних глюкозных транспортеров (ГЛЮТ1, ГЛЮТ2 и ГЛЮТЗ);
  • б) фосфорилирование глюкозы в цитоплазме при действии глюкозо-оксидазы (гексокиназы) и молекулярного 07;
  • в) реализация всей последовательности реакций гликолиза в цитоплазме с образованием лактата;
  • г) формирование из лактата в ПДГ комплексе в цитоплазме пирува-та; только его поглощают митохондрии и в матриксе превращают в аце-тил-КоА. Образуемые при этом доноры протонов (НАДН, НАДФР) митохондрии используют в реакциях дыхательной цепи и реакциях окислительного фосфорилирования при образовании АТФ. Время, которое необходимо клетке для синтеза АТФ из глюкозы (вариант Б) существенно больше, по сравнению с реализаций варианта А — синтеза АТФ из ацил-КоА, образованного из короткоцепочечных ЖК.

Еще одним параметром, который важно рассмотреть для понимания функционального различия субстратов и количественных параметров наработки АТФ в вариантах А (из КТ и ЖК) и Б (из глюкозы), является скорость, с которой клетки поглощают субстраты из межклеточной среды. Сколь быстро клетки поглотят субстраты в вариантах А и Б, столь сразу начнется наработка митохондриями АТФ. При пассивном (активированном) поглощении клетками субстратов, этим параметром является содержание их в цитоплазме и градиент концентрации межклеточная среда —> цитоплазма. Если концентрация глюкозы в цитоплазме лишь несколько ниже, чем в межклеточной среде, в биологической реакции эндотрофии, при отсутствии приема пищи, пассивное, активированное поглощение клетками глюкозы (вариант Б) быстрым быть просто не может. В то же время, цитоплазма клеток содержит лишь следовые количества ЖК в форме НЭЖК и каждая поглощенная клеткой ЖК (вариант А) быстро митохондрии подвергают окислению с образованием АТФ; градиент межклеточная среда —> цитоплазма (вариант А) реально высок и составляет 0,5—1,2 ммоль/л —> следовые количества при высокой акцепторной активности связующих протеинов цитозоля.

Казалось бы, все каталитические и потенциальные параметры варианта А обеспечения митохондрий субстратами оказываются выше, чем у варианта Б. Это действительно так; однако быстрое окисление в митохондриях КТ, короткоцепочечных ЖК, быстрая наработка АТФ требуют эквимольных количеств 02. Реакции гликолиза позволяют умеренное количество АТФ , медленно наработать, но, по сути, в анаэробных условиях, при которых окисление глюкозы заканчивается образованием лактата. Однако при этом образуется мало АТФ и развивается метаболический ацидоз за счет накопления органических анионов — лактата, образуется лактацидоз.

И если мы говорим о реализации биологической функции локомоции и окислении в митохондриях ацетил-КоА и ацил-КоА, необходимо одновременно с активацией поглощения клетками глюкозы обеспечить интенсивную, длительную оксигенацию тканей, насыщение их Ог Усиление оксигенации клеток и тканей при реализации биологической функции локомоции регулирует тоже инсулин. Окисление митохондриями ЖК — основа обеспечения клеток и тканей энергией при реализации биологической функции трофологии, биологической реакции эн-доцитоза. Активация гормонзависимой липазы в висцеральных жировых клетках и освобождение НЭЖК в межклеточную среду позволяет всем клеткам быстро поглощать, окислять ЖК в митохондриях и нарабатывать АТФ.

Когда же на ступенях филогенеза стала формироваться биологическая функция локомоции: а) движение за счет сокращения не гладкой, как это было ранее, а поперечнополосатой мускулатуры; б) при реализации принципа преемственности и в) единой технологии становления в филогенеза функциональных систем, произошло становление системы инсулина. Роль инсулина в биологии — обеспечение энергией биологической функции локомоции; реализуют in vivo эту функцию все инсулинозависимые клетки. Согласно филогенетической теории общей патологии, методологическим приемам биологической субординации, филогенетически более поздние регуляторы метаболизма надстраиваются над более ранними, функционально с ними взаимодействуют, но отменить действие более раннего в филогенезе медиатора более поздний регулятор не может. Что сформировано на ранних ступенях филогенеза, на более поздних может быть усовершенствовано при действии иных факторов регуляции. Все можно подвергнуть дальнейшему развитию и совершенствованию согласно методологическому приему биологической преемственности с тем, чтобы энергетическое обеспечение биологической функции локомоции стало более совершенным.

Ожирение, резистентность к инсулину (ИР), сахарный диабет первого и второго типов являются состояниями, которые связаны с нарушением функции дыхательной цепи, окислительного фосфорилирования в митохондриях инсулинозависимых скелетных миоцитов, вплоть до снижения числа митохондрий. В цитоплазме инсулинозависимых клеток выявлены изменения морфологии митохондрий и снижение массы органелл. У грызунов структура мембран митохондрий, ее функция и запрограммированная гибель органелл регулирована балансом между процессами — слияния митохондрий и образование новых органелл. Происходит это у приматов и у человека.

Митохондрии в становлении афизиологичных процессов in vivo

Согласно данным Google и разделу Википедия, сахарный диабет 2-го типа обусловлен совокупностью генетических и прижизненных факторов. Подавляющее большинство лиц с этим типом заболевания имеет избыточную массу тела. Само по себе ожирение является одним из серьезных факторов риска развития сахарного диабета 2-го типа. Сахарный диабет проявляется повышением содержания уровня глюкозы в крови, понижением способности тканей захватывать и «утилизировать» глюкозу и повышением мобилизации «альтернативных» субстратов энергии — аминокислот и НЭЖК. Повышение концентрации глюкозы в крови, в иных биологических жидкостях вызывает увеличение осмотического давления — развивается осмотический диурез (повышенная потеря воды и солей) при реализации биологической реакции экскреции в почках. Превышение биологической реакции гломерулярной фильтрации над реабсорбцией в проксимальных канальцах, может привести к явлениям дегидратации (обезвоживанию) in vivo, развитию дефицита катионов натрия, калия, кальция и магния, анионов хлора, фосфата и солей угольной кислоты, гидрокарбоната.

Кроме того, повышенный уровень глюкозы в крови и биологических жидкостях усиливает неферментативное, химическое гликирование белков по аминокислотному остатку лизина, интенсивность которого пропорциональна концентрации глюкозы в биологических средах и длительности экспозиции. В результате нарушается активность многих функционально важных белков, и как следствие развиваются многочисленные патологические изменения в разных органах. Обратите внимание, что в процитированном определении ничего не сказано ни про ЖК, ни про ТГ. В то же время, без изложения роли ЖК изложения патогенеза сахарного диабета уже быть не может. При детальном прочтении многих аналитических обзоров на страницах биохимических и физиологических журналов, посвященных метаболизму глюкозы на уровне организма, речи ни о ЖК, ни о ТГ не идет.

Полагают, что в 2025 году более 300 миллионов человек во всем мире могут иметь синдром ИР. В кластер сочетанных с ИР заболеваний входят ожирение, гипертриглицеридемия, ГЛП, эссенциальная (метаболическая) артериальная гипертония (АГ) и нарушение биологической функции эндоэкологии, формирование биологической реакции воспаления. Хотя патогенез ИР остается не до конца ясным, установлено, что формирование ИР в подкожных адипоцитах, гепатоцитах и скелетных миоцитах имеет наиболее важное значение в медленном функциональном истощении (3-клеток островков Лангерганса. Разбирая проблемы сахарного диабета на протяжении десятков лет, мы не во всем согласны со «смешанным» пониманием нозологических форм: а) диабет первого типа; б) диабет второго типа и в) состояние ИР. Мы предлагаем вспомнить и более ранние представления о сахарном диабете, а также рас-смотрать их с позиций филогенетической теории общей патологии.

  • 1. Сахарный диабет первого типа — вторичное нарушение, деструкция [3-клеток островков поджелудочной железы (вирусная, аутоиммунная гибель (3-клеток) и неспособность их секретировать инсулин; формируется сахарный диабет с дефицитом инсулина, который требует адекватной заместительной терапии.
  • 2. Сахарный диабет второго типа — врожденные нарушения структуры рецепторов к инсулину, глюкозных транспортеров, блокада действия гормона на инсулинозависимые клетки с длительной компенсаторной гиперинсулинемией. Второй тип — структурообусловленный, врожденный диабет с гиперинсулинемией; заместительная терапия, как правило, оказывается мало эффективной.
  • 3. ИР — только функциональное состояние, потеря способности инсулина регулировать инсулинозависимые клетки в результате нарушения метаболизма, в первую очередь ЖК, при действии филогенетически ранних гормональных медиаторов. ИР — функциональное состояние, которое можно и необходимо нормализовать путем коррекции развившейся дисфункции; заместительное введение инсулина показано редко.
  • 4. Если течение диабета второго типа осложняет полное истощение функции [3-клеток островков, гиперинсулинемический диабет второго типа постепенно превращается в инсулинодефецитный диабет первого типа.
  • 5. Если ИР после длительного состояния активированной, некомпенсированной секреции заканчивается «срывом» секреторной функции (3-клеток островков, И Р превращается в диабет первого типа с дефектом синтеза инсулина.
  • 6. Трудно понять, почему функциональную резистентность к инсулину (ИР) совместили со структурно обусловленным диабетом второго типа.

С позиций филогенетической теории общей патологии, синдром ИР, в первую очередь, это нарушение метаболизма ЖК и только во вторую метаболизма глюкозы. Проспективные исследования среди индейцев Северной Америки племени Pima, отметили нарушение окисления ЖК, низкий уровень метаболизма in vivo как фактор риска увеличения массы тела и развития ИР. При этом выявлены «строгие» взаимоотношения между активностью метаболизма ЖК в клетках и ИР в инсулинозависимых скелетных миоцитах. Нарушение окисления ЖК в митохондриях является частью патогенеза неалкогольной жировой болезни печени и стеатоза у мышей; это усиливает продукцию глюкозы гепатоцитами и инициирует гипергликемию. В дополнение, (3-клетки поджелудочной железы, функционально являются сцепленными с функцией микросо-мального белка переносящего триглицериды (МБПТ) в эндоплазматической сети цитоплазмы в каждой из клеток. Вместе с АТФ они задействованы в регуляции синтеза и секреции инсулина в (3-клетках островков поджелудочной железы.

При ИР часто отмечено уменьшение числа митохондрий, их массы в инсулинозависимых клетках, снижение окислительного фосфорилирования и образования АТФ. Нарушение окисления ЖК в митохондриях является причиной накопления избыточного количества липидов в скелетных миоцитах, адипоцитах и в (3-клетках островков. Происходит это при депонировании в цитоплазме липидов в форме ацилкарнитинов, длинноцепочечных ацил-КоА, диацилглицеридов и церамидов. Афизи-ологичные метаболиты ЖК, которые в клетках физиологично окисляют пероксисомы и митохондрии при сочетанном действии а-, (3- и ф-оксидаз, способны экспрессировать и активировать сериновые киназы. Они способны функционально нарушить передачу сигнала от рецептора инсулина в клетку на уровне субстрата-1 и поглощение клетками глюкозы с развитием гипергликемии в межклеточной среде.

Большинство исследователей при выяснении регуляции функции митохондрий в клетках, уделяют внимание факторам транскрипции ядра, включая ядерные респираторные факторы (NRF) -1 и -2 и митохондриальный фактор транскрипции (TFAF). Рецепторы активации пролиферации пероксисом-у, вместе с респираторными факторами транскрипции, активируют биогенез митохондрий и повышают их функциональную активность при использовании ацетил-КоА, как из ЖК (вариант А), так и из пирувата (вариант Б). Ядерные факторы сочетанно регулируют митохондрии как из генома клетки-хозяина, так и из генома сохраненного митохондриями со времени Архей; вместе они вовлечен-ны в биогенез митохондрий. В течение многих лет у пациентов с сахарным диабетом второго типа из клеток и тканей выделяют митохондрии, которые окисляют ЖК с низкими параметрами скорости реакции.

Использование ядерной магнитной резонансной спектроскопии в форме томографии показало, что уровень исходного и стимулированного инсулином синтеза АТФ in situ (в печени) пациентов с ИР и семейной формой врожденного диабета второго типа снижены. Подобные наблюдения позволяют понять, что диабет второго типа (нарушение окисления ЖК и ответа на введенный инсулин) реально сопровождает снижение в митохондриях реакций окислительного фосфорилирования. Понижение синтеза АТФ в митохондриях коррелирует с нарушением толерантности к глюкозе. При этом повышение частоты инцидентов ИР, включая и толерантность к глюкозе, с возрастом определяет синдром дисфункции митохондрий, нарушение окислительного фосфорилирования и дефицит в тканях АТФ.

Одновременно в условиях синдрома ИР выявлены и морфологические изменения митохондрий. Это указывает, что деструкция митохондрий и появление новых — проявление регуляции нарушенной функции митохондрий как клеточных органелл. Это подтверждает, что ИР миоцитов скелетной мускулатуры имеет в основе функциональные и морфологические дефекты митохондрий. Полагают, что рационально выделить отдельную форму сахарного диабета, которая обусловлена нарушением функциональной активности митохондрий.

У грызунов при наличии структурных нарушений (делеции) в гене PGC 1а скелетных миоцитов в экспериментах in vitro, формируется нарушение толерантности к глюкозе. При выбивании гена PGCla развивается мультисимптомная патология, которая включает резистентность к ожирению при избыточной индукции субстратами (переедание) и изменения функции центральной нервной системы. Высказано мнение, что ген PGCla инициирует дисфункции митохондрий при формировании ИР, регулируя процессы слияния и формирования новых митохондрий. Митохондрии и макроэргический АТФ функционально сочетаны с метаболизмом в клетках; потребление энергии в клетках происходит постоянно при поддержании объема клеток, при синтезе аминокислот, ЖК, липидов. Энергозависимым является: а) содержания в клетках ионов К+, Na+ и Са++; б) биологическая реакции апоптоза — запрограммированная гибель клеток in vivo; в) соотношение физиологичного апоптоза и афизиологичной гибели клеток по типу некроза. Митохондрии и АТФ обеспечивают затраты энергии в биологической функции гомеостаза и терморегуляции; происходит это вне зависимости от конкретных реакций метаболизма. При реализации в клетках биологических функций и биологических реакций, митохондрии претерпевают динамичные и морфологические изменения. Митохондрии активны; они двигаются, сталкиваются, делятся, сливаются между собой. В большинстве клеток млекопитающих митохондрии структурно связаны с эндоплазматической сетью, с ее канальцами.

Слияние митохондрий и фрагментация — физиологичные проявления функции органелл; происходить это может в отдельных компарт-ментах клеток при реализации биологических функций и отдельных биологических реакций. Деление митохондрий с увеличением их количества определено собственным геномом и зависит от: а) потребности клеток в энергии и б) достаточного количества субстратов. В каждой из клеток происходит физиологичная смена отработавших органелл. Приведены доказательства того, что уменьшение слияния митохондрий является этиологическим фактором ожирения, ИР, диабета второго типа; в определенной мере они формируют и возрастные изменения. Генетически обусловленное нарушение слияния митохондрий является причиной формирования патологии, нарушения антиокислительной способности, формирования первичного дефицита в клетках энергии без нарушений содержания и доступности субстратов и при нейродегенера-тивных заболеваниях.

ЖК с длинной цепью, в зависимости от концентрации, оказывают разное действие на функцию митохондрий; функция их как органелл зависит от количества и качества субстрата, который изменяет продукцию АТФ. Субмикромолярные количества ПНЖК со-6 С20:5 Арахи изменяет рН-зависимую депрессию протонной помпы в дыхательной цепи митохондрий. Арахи повышает проводимость внутренней мембраны митохондрий, ее протопор. ЖК могут выступать в роли факторов разобщения окисления и окислительного фосфорилирования с образованием избыточного количества АФК; последние могут выходить в цитоплазму клеток, формируя состояние окислительного стресса. Когда нагруженные Са++ митохондрии инкубируют с Арахи, проницаемость внутренней мембраны повышается. Это вызывает набухание матрикса митохондрий, разрыв внутренней мембраны и выделение из мембраны в цитоплазму фактора активации апоптоза. В митохондриях сердца Арахи повышает проницаемость внутренней мембраны, образуя дополнительные протопоры и повышая проницательность. Дискуссионными остаются вопросы: а) сколь такое действие является физиологичным и б) участие этого процесса в формировании ишемического и постишемического состояния кардиомиоцитов.

Роль митохондрий при гибели клеток по типу физиологичного апоптоза, в основном, уже понята. Механизмы гибели включают: а) ингибирование или разобщение окисления и окислительного фосфорилирования с формированием дефицита АТФ; б) активацию наработки активных форм 02 и ингибирование физиологичного переноса электронов; в) изменение проницаемости внутренней мембраны митохондрий и г) освобождение инициаторов биологической реакции апоптоза в межклеточную среду.

Окисление в митохондриях ацетил-КоЛ из ЖК и пирувата,

конкурентные взаимоотношения субстратов и цикл Рендла

Первое представление о механизмах конкурентных взаимоотношений между окислением в митохондриях ЖК и метаболитов глюкозы сформулированы в 1963 году. На переживающих тканях диафрагмальной мышцы и при перфузии сердца показано, что: а) увеличение доступности для клеток ЖК повышает их окисление; б) одновременно происходит ингибирование гликолиза и снижение метаболизма митохондриями пирувата. Ингибирование гликолиза со стороны ЖК продолжается и при добавлении в инкубационную среду всех очищенных ферментов гликолиза. Усиление (3-окисления ЖК и наработка митохондриями ацетил-КоА всегда блокирует гликолиз, образование пирувата в мультифер-ментном ПДГ комплексе.

Высокое отношение в клетках АТФ/АДФ ингибирует реакции гликолиза, активность фосфофруктокиназы, образование и поступление в митохондрии пирувата. Накопление в цитоплазме глюкозо-6-фосфата ингибирует активность гексокиназы (глюкокиназы) и поглощение клетками глюкозы. Повышение содержания глюкозы в цитоплазме (гиперпения) понижает пассивное поглощение ее клетками (по градиенту концентрации) из межклеточной среды через филогенетически ранние ГЛЮТ1-3 и определяет развитие гипергликемии в межклеточной среде.

В соответствии с обсуждаемым циклом Рендла, повышение в межклеточной среде содержания НЭЖК при внутривенном введении эмульсии ФЛ сои+гепарин (Интралипид) как у добровольцев, так и у пациентов с сахарным диабетом второго типа ингибирует поглощение клетками глюкозы. Согласно циклу, ЖК повышают содержание в клетках цитрата и глюкозо-6-фосфата как результат ингибирования гликолиза. Если функционально это цикл, то за накоплением в клетках глюкозы, блокадой поглощение ее по градиенту концентрации, повышением содержания глюкозы в цитоплазме и в плазме крови, казалось бы, последует:

  • а) активация гликолиза и повышение содержания лактата в цитоплазме;
  • б) превращение лактата в пируват; в) усиление поглощения пирувата митохондриями; г) компенсаторное уменьшение поглощения клетками ЖК ид) понижение образования ацетил-КоА из КТ и ЖК. Этого, однако, не происходит.

У пациентов с ИР повышено содержание в плазме крови НЭЖК нарушено поглощение клетками глюкозы и компенсаторного усиления поглощения глюкозы не наступает. Введение в вену животным и человеку КТ, индивидуальных ЖК в форме солей натрия, НЭЖК ассоциированных с альбумином ингибирует поглощение клетками глюкозы. Однако формирование алиментарной гипергликемии при введении в вену глюкозы не блокирует поглощение клетками ЖК, если содержание НЭЖК в плазме крови остается физиологичным. Глюкоза не ингибирует поглощение клетками ацил-КоА, а в митохондриях не уменьшает образование ацетил-КоА из КТ, коротко- и длинноцепочечных ЖК.

На самом деле, цикл Рендла таковым не является; действие его не реализовано ни в филогенетически ранних инсулинонезависимых клетках ВЖК и рыхлой соединительной ткани (РСТ), ни в поздних в филогенезе инсулинозависимых скелетных миоцитах, кардиомиоцитах, пе-рипортальных гепатоцитах, адипоцитах и макрофагах Купффера. Регуляцию поглощения клетками двух субстратов (ЖК и глюкозы) для наработки митохондриями АТФ, мы полагаем, рационально рассматривать: а) в свете филогенетической теории общей патологии и б) убедиться в том, что поглощение инсулинозависимыми клетками двух субстратов (ЖК и глюкозы) реально регулирует филогенетически поздний инсулин. Это одно из основных действий гормона в реализации биологической его роли — обеспечения субстратами для наработки энергии биологической функции локомоции, движения за счет сокращения поперечнополосатых, скелетных миоцитов.

В течение миллионов лет на ступенях филогенеза, действию инсулина предшествовала регуляция метаболизма, которую на поздних ступенях метаболизма, инсулин изменить не может. В этом эволюционные преимущества инсулина, но и определенная несогласованность в регуляции метаболизма на: а) аутокринном уровне (в клетках); б) в парак-ринно регулируемых сообществах клеток и органов и в) на уровне организма.

Митоптоз — запрограммированная гибель митохондрий, которые стали «опасными» в результате: а) наработки ими збыточного количества АФК или б) неспособности органелл инактивировать физиологичное количество АФК при нарушении биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления на аутокринном (клеточном) уровне и в ПС клеток. Подобные механизмы клетки реализуют в тех ситуациях, когда следует избавиться от небольшого числа поврежденных митохондрий. В процесс митофагии их деградируют специфичные ор-ганеллы — автофагосомы; часть деструктивных митохондрий клетки выводят в межклеточную среду в форме телец апоптоза. Автофагосомы вызывают только частичную деструкцию митохондрий; позднее действие их дополняет слияние с лизосомами; они завершают деструкцию митохондрий при действии протеаз, липаз и эстраз в лизосомах и перок-сисомах. Если же структура митохондрий нарушена в большой мере, клетки погибают по типу апоптоза.

Выделяют две основные формы митоптоза; инициированы они нарушением целостности наружной или внутренней мембраны митохондрий. В первом варианте происходит набухание матрикса и разрыв внутренней мембраны митохондрии и выход содержимого органелл в цитоплазму. Патология внутренней мембраны приводит к потере оптимальной плотности матрикса и деградации крист. Митохондрии сформировали на ранних ступенях филогенеза, имеют собственную систему защиты от АФК. Они окисляют БН-группы остатков цистеина. Вторым действием АФК является инактивация аконитазы; это фермент, который катализирует обратимую реакцию изомеризации цитат<->изоцитрат. При низкой активности фермента, ДНК генома митохондрий становится доступной для нежелательного действия АФК.

Для внутренней мембраны митохондрий характерно необычно высокое содержание белка (75%). Это транспортные белки, ферменты, компоненты дыхательной цепи, АТФ-синтаза, а также специфичный ФЛ кардиолипин. Обмен между цитоплазмой и матриксом митохондрий обеспечивают транспортные системы; локализованы они во внутренней мембране митохондрий и переносят пируват, ортофосфат, АТФ, АДФ, глутамат, аспартат, малат, 2-оксоглутарат, цитрат и ЖК. Для этого использованы механизмы: а) пассивной диффузии; б) сопряженного транспорта и в) активированной диффузии (облегченной диффузии); функционирует транспортер и для ионов Са++. Большая часть АТФ, образованного в матриксе митохондрий, освобождает в цитоплазму АДФ/ АТФ-транслоказа в обмен на АДФ; последний входит в митохондрии путем активированной диффузии. Ортофосфат поступает в митохондрии вместе с протонами независимо от транспорта АДФ/АТФ.

Два физиологичных процесса, которые постоянно протекают в митохондриях, — слияние<->деление органелл и биогенез, образование новых митохондрий полностью не поняты. Полагают, что это способ обмена органелл генетической информацией; это нарушение отмечено при онкогенезе и в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Биогенез митохондрий сложен: а) в нем задействовано более 1000 генов; б) = 20% всех протеинов цитоплазм изменяют уровень экспрессии и синтеза и в) происходит это при слаженной работе двух филогенетически разных генов — раннего генома Архей и позднего генома бактериальных клеток. Митохондрии стареют, клеткам приходится постоянно их обновлять. Митохондрии чувствительны: а) к биологической реакции стресса, биологической функции адаптации; б) к развитию окислительного стресса при избытке АФК; в) нарушению биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления; г) формированию синдрома системного воспалительного ответа и д) к бактериемии, воздействию липополисахаридов — токсинов грамм-отрицательных бактерий.

Л и пол из в жировых клетках, освобождение НЭЖК и образование АТФ в митохондриях

Являются ли митохондрии субстратзависимыми? В какой мере повышение наработки митохондриями АТФ зависимо от поглощения клетками ЖК в варианте А (от Архей), от активации липолиза в филогенетически ранних, независимых от инсулина ВЖК абдоминальных клеток сальника и филогенетически поздних, инсулинозависимых адипоцитах? Если возможности для клеток поглощать НЭЖК высоки, будут ли митохондрии увеличивать наработку АТФ пропорционально количеству субстрата и каковыми могут быть отработанные на ступенях филогенеза механизмы обратной связи?

Физиологично, в биологической функции трофологии (питания), во время реализации биологической реакции эндотрофии, филогенетически ранние процессы регуляциия липолиза в ВЖК на паракринном уровне, при действии гуморальных медиаторов, обеспечивает все клетки необходимым количеством НЭЖК. В биологической функции эндотрофии освобождаемые из ВЖК сальника НЭЖК являются единственным субстратам: а) для наработки клетками энергии, образования АТФ; б) синтеза липидов, которые структурированы в мембранах и в) для образования гуморальных медиаторов, как фактор активации тромбоцитов. Несмотря на облигатную необходимость НЭЖК, избыточное количество их в плазме крови и межклеточной среде оказывает липотоксичное действие.

НЭЖК могут: а) нарушить структуру и функцию плазматической мембраны клеток; б) инициировать биологическую реакцию эндоплазматического стресса; в) повлиять на функцию митохондрий и рецепторов активации пролиферации пероксисом (РАПП) на мембране ядра клеток; г) повысить периферическое сопротивление кровотоку, понизить гидродинамическое давление в дистальном отделе артериального русла, в артериолах мышечного типа и д) компенсаторно, на уровне организма, увеличить АД в проксимальном его отделе, в артериях эластического типа. НЭЖК инициируют формирование биологической реакции воспаления и гибель ВЖК и адипоцитов, как по типу запрограммированного апоптоза, так и по типу некроза.

Эксперименты с выбиванием у мышей гена филогенетически ранней триглицеридгидролазы жировых клеток (ТГЖК), которая активирует липолиз в ВЖК и адипоцитах, показали, что активность липолиза, содержание в плазме крови НЭЖК вомногом определяют параметры наработки митохондриями АТФ при снабжении их субстратами по типу А (от Архей, КТ+ЖК) или по типу Б (от бактерий, глюкоза). Зависимость между активированным поглощением клетками НЭЖК и продукцией митохондриями АТФ является позитивной и достоверной (индукция субстратом) при физиологичных значениях содержания НЭЖК. Если же концентрация НЭЖК в плазме крови и ацил-КоА в цитоплазме выше физиологичных значений, не связанных с альбумином НЭЖК, реально свободные ЖК в форме мицелл проявляют выраженные свойства липо-токсичности. При этом уже на аутокринном уровне клетки формируют реакции компенсации токсичного действия избытка ЖК и липидов.

В отличие от гепаринзависимой липопротеинлипазы (ЛПЛ), которая гидролизует в ТГ эфирные связи с первичными спиртовыми группами В БП-1 и бп-З, ранняя в филогенезе ТГЖК гидролизует эфирную связь и первичными и со вторичной спиртовой группой в 8П-2 глицерина. Каждая из клеток физиологично детоксицирует НЭЖК путем этерификации со спиртом глицерином, образуя неполярные, нейтральные ТГ. Однако избыток в клетках ТГ также обладает липотоксичностью; слияние мелких капель ТГ в одну большую каплю ТГ является основой формирования эндоплазматического стресса и нарушает синтез в клетках протеинов. Как ВЖК, так и адипоциты, накапливая ТГ: а) предохраняют иные клетки от афизиологичного депонирования ТГ; б) от эндоплазматического стресса; в) от нарушения синтеза протеинов и г) гибели клеток по типу физиологичного апоптоза с развитием биологической реакции воспаления, синдрома системного воспалительного ответа.

Обоснованно полагать, что с ранних ступеней филогенеза в жировых клетках функционирует несколько поколений липаз, гидролаз ТГ; менее специфичная липаза — ТГЖК; она гидролизует эфирные связи ЖК с первичными и вторичными спиртовыми группами, освобождая из ТГ глицерин и три НЭЖК. Регуляция ее происходит на аутокринном уровне; кофактором липазы выступает протеин СС1-58. Он: а) «помогает» липазе преодолеть стерические особенности субстрата — ТГ и б) гидролизовать три эфирные связи вне зависимости и от физико-химических особенностей этерифицированных ЖК. Филогенетически ранняя ТГЖК не обладает выраженной субстратной специфичностью и с низкой константой скоростью реакции гидролизует ТГ, диглицериды, моноглицериды, эфиры со спиртами ХС и ретинолом. На более поздних ступенях филогенеза при становлении системы желез внутренней секреции, биологической функции локомоции и инсулина, в ВЖК и позже в адипоцитах стала функционировать иная, гормонзависимая липаза.

В условиях высокой потребности клеток в АТФ, гормонзависимая липаза с наиболее высокой константой скорости реакции гидролизует в

ТГ одну ЖК в sn-1 или sn-З; с более низкой скоростью происходит гидролиз диглицеридов, еще медленнее — sn-2 моноглицеридов. Чем больше активирован липолиз при действии гормонзависимой липазы, тем больше остается в клетках ди- и моноглицеридов. Филогенетически ранняя ТГЖК активна в клетках белой и бурой жировой ткани. У мышей с выбитым геном ТГЖК накопление ТГ происходит во всех органах in vivo. Снижение возможности поглощения КТ и ЖК (нарушение варианта А) из плазмы крови вынуждает клетки реализовать вариант Б, усиливать поглощение глюкозы, активировать реакции гликолиза; митохондрии при этом нарабатывают ацетил-КоА из пирувата. У knockoun мышей по ТГЖК повышается толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. У этих мышей ниже физиологичного содержание в плазме крови НЭЖК, ТГ, общего спирта ХС, ХС-ЛПВП и кетоновых тел ((3-гидроксибутирата), как в биологической реакции эндотрофии (при отсутствии пищи), так и в реакции экзотрофии после приема пищи.

Регуляция инсулином биологической реакции эндотелийзависимой

вазодилатации

Согласно филогенетической теории общей патологии, сочетанно филогенетически ранняя ТГЖК и более поздняя в филогенезе гормонза-висимая липаза регулируют в плазме крови и межклеточной среде физиологичное содержание НЭЖК, которые поглощают клетки; это и есть регуляция активности функции митохондрий субстратом. На ранних ступенях филогенеза миллионы лет активацию функций митохондрий субстратами (КТ и НЭЖК) регулировала ТГЖК. Со временем к ней присоединилась более активная гормонзависимая липаза; активируют ее нейросекреты ядер гипоталамуса, аденогипофиза и гормональные медиаторы эндокринной системы. И только при становлении биологической функции локомоции, движения за счет сокращения скелетных миоцитов, началось действие регуляторной системы инсулина.

Миллионы лет в филогенезе гормональные медиаторы (катехоламины, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны соматостатин), активируя липолиз в ВЖК сальника, повышали содержание НЭЖК в межклеточной среде, усиливали поглощение НЭЖК клетками и блокировали поглощение ими глюкозы с развитием гипергликемии.

Инсулин стал первым гуморальным медиатором, гормоном, который поглощение клетками НЭЖК понижает, блокирует; происходит это не в ВЖК сальника, а только в инсулинозависимых подкожных адипоцитах. Инсулин является единственным гормоном, который индукцию субстратом не увеличивает, а уменьшает, вплоть до развития гипогликемии в межкле-точеной среде. При этом филогенетически раннюю С 16:0 пальмитиновую НЖК и более позднюю олеиновую синтезированную in situ de novo со-9 С 18:1 можно формально (а возможно и по существу) рассматривать как неполярную, гидрофобную форму «глюкозы», предназначенную для депонирования in vivo в форме субстрата для митохондрий .

В отличие от действия более ранних в филогенезе гуморальных медиаторов, инсулин понижает «биодоступность» НЭЖК для инсулинозависимых клеток. Таким опосредованным путем, на поздних ступенях филогенеза инсулин впервые преодолел, действующее со времен симбиоза Архей, функциональное преобладание наработки митохондриями ацетил-КоА из ЖК, над образованием ацетил-КоА из пирувата. Инсулин, блокируя поглощение клетками НЭЖК, активирует филогенетически раннее (диффузия по градиенту концентрации) поглощение клетками глюкозы через модифицированные глюкозные транспортеры ГЛ ЮТ4. Инсулин выражено активирует поглощение клетками глюкозы с тем, чтобы тут же синтезировать из нее олеиновую МЖК и депонировать ее в форме олеиновых ТГ — оптимального субстрата для наработки митохондриями АТФ. Принципиально нового в филогенетически ранние механизмы поглощения клетками глюкозы инсулин не внес. Он не смог сформировать активное поглощение клетками глюкозы; вероятно, это просто невозможно по причине высокой ее гидрофильности.

В то же время инсулину, который увеличил поглощение клетками глюкозы через ГЛЮТ4, в равной мере пришлось повысить и процесс оксигенации тканей 02 для активации фосфорилирования поглощенной клетками молекулы глюкозы, превращая ее в глюкозо-6-фосфат. Если быстро это не сделать, поглощенная клетками глюкоза со столь же высокой скоростью может клетку покинуть, поскольку ГЛЮТ4 проходим в обоих направлениях. Чтобы этого не произошло, глюкозу клетки сразу подвергают фосфорилированию; и больший по размерам глюкозо-6-фосфат выйти чере ГЛЮТ4 не может. Повысить окисгенацию клеток и тканей, которые усиленно поглощают глюкозу, можно только за счет повышения локальной микроциркуляции, реализуя, таким образом, биологическую реакцию «метаболизм«-» микроциркуляция».

Активацию биологической реакции «метаболизм «-» микроциркуляция» можно достичь путем дилатации локальных перистальтических насосов в паракринных сообществах клеток в дистальном отделе филогенетически раннего артериального русла далее путем увеличени в них гидродинамического давления. Для этого, можно полагать, инсулин на уровне ПС клеток активирует локальную биологическую реакцию эндотелий(поток)зависимой вазодилатации и активирует синтез клетками монослоя эндотелия вазодилататора оксида азота (N0). Какие филогенетически поздние механизмы регуляции инсулин при этом использует, предстоит еще выяснить. В равной мере инсулин может и понизить спастическое действие вазоконсриктора эндотелина, который тоже является действующим гуморальным медиатором реакции эндотелийза-висимой вазодилатации.

Важно понять, что регуляция биологической реакции «метаболизм«-» микроциркуляция» гуморально регулирована, можно полагать, с ранних ступеней филогенеза, задолго до начала гуморальной функции инсулина. Филогенетически поздняя, инсулинозависимая биологическая реакция «метаболизм«-»микроциркуляция», микроперфузия, является функционально совершенным способом регуляции метаболизма не только в физиологии, но и в афизиологичных условиях. Происходит это по принципу: локальное нарушение — локальная компенсация Когда локально формируемые очаги биологической реакции воспаления в ПС клеток, афизиологично повышенная наработки клетками АФК приводит к нарушению in situ биологических функций гомеостаза, эндоэкологии и биологическую функцию трофологии, компенсаторная активация биологической реакции эндотелийзависимой вазодилатации, восстановление микроперфузии и всех биологических функций путем повышения гидродинамического давления в дистальной части артериального русла способно нормализовать афизиологичный процесс.

Реализация биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации за счет повышения гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла является филогенетически ранней. Поэтому выяснить, какие изменения в ней произошли с начала секреции инсулина на поздних ступенях филогенеза, еще предстоит. Не исключено, что филогенетически ранние, доинсулиновые варианты компенсации нарушений метаболизма путем локального повышения гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла есть способ локальной реализации биологической реакции «метаболизм<->микроциркуляция». Более вреоятно, что и филогенетически поздние инсулинозависимые механизмы и филогенетически раннее действие гуморальных медиаторов происходит сочетанно, в комплексе, и с большей эффективностью.

Предложение Рендла, высказанное 50 годами ранее, это не цикл; в то же время, метаболиты гликолиза, как и ЖК, во взаимоотношениях ЖК и глюкозы участвуют, реализуя принцип аллостерической регуляции. Филогенетически ранним активатором поглощения клетками ЖК является вариант А (от Архей) индукции субстратом. Вариант Б (от бактерий) индукции субстратом у бактерий, основан на образовании митохондриями ацетил-КоАиз пирувата, из поглощенной клетками глюкозы. Филогенетически поздним активатором поглощения клетками глюкозы является инсулин; гормон, используя столь нечастый в физиологии принцип активной, негативной регуляции субстратом, блокирует освобождение в кровоток, в межклеточную среду НЭЖК, активирует поглощение клетками глюкозы. Принцип действия филогенетически позднего инсулина — ингибировать с целью активации.

В действии инсулина новым является то, что поглощенную клетками глюкозу инсулин старается превратить не в пальмитновую НЖК, а сформировать из глюкозы олеиновую ЖК, а далее и оленовые ТГ. In vivo нет лучшего варианта, лучшей формы депонирования глюкозы в форме гидрофобного, неполярного субстрата как со-9 олеиновая МЖК и далее олеиновые ТГ. Олеиновые ТГ как ООО, ООП и ПОО функционально являются лучшим субстратом для последующего гидролиза в адипоцитах, поглощения и метаболизма в митохондриях и наработки АТФ всеми инсулинозависимыми клетками.

На поздних ступенях филогенеза инсулин активирует поглощение глюкозы филогенетически поздними, инсулинозависимыми клетками путем понижения «биодоступности» ЖК, которые митохондрии предпочитают поглощать, окислять, использовать в синтезе АТФ со времен Архей. Инсулин «вынуждает» митохондрии, вместо образования ацетил-КоА из ЖК, нарабатывать ацетил-КоА из продуктов гликолиза, молочной и пировиноградной кислот. Подспудно, активация поглощения клетками глюкозы направлена и ни усиление метаболического превращения ее в неполярную форм — в олеиновую МЖК. Эти сформировавшиеся в филогенезе особенности могут повлиять на современные представления о патогенезе, лечении и профилактике сахарного диабета и особенно ИР.

Филогенетическая теория общей патологии позволяет понять, чем меньше содержание в пище ЖК, особенно пальмитиновой НЖК, тем более быстро и выражено клетки поглощают глюкозу после приема пищи, понижая гипергликемию и предотвращая все осложнения, которые за этим могут последовать. Сахарный диабет — это в первую очередь патология метаболизма ЖК и только во вторую — метаболизма глюкозы; поэтому важно начать лечение и профилактику с главного, с ограничения в пище не углеводов, как это везде принято, а с ограничения ЖК, особенно экзогенной пальмитиновой НЖК. Как бы ни «старался» инсулин in vivo, он, филогенетиченски поздний, не может превращать в олеиновую МЖК поступившую с пищей экзогенную пальмитиновую НЖК, столь важную особенно на ранних ступенях филогенеза.

Биологическая роль инсулина, активность пальмитоил-КоЛ-элонгазы, стеарил-КоА-десатуразы, синтез олеиновых ТГ и одноименных ЛПОНП В 2004 году мы опубликовали статью «Кинетические параметры окисления озоном индивидуальных жирных кислот», которую многократно цитируют за рубежом. В этой работе мы показали, что в модельных экспериментах in vitro при титровании озоном (03) константа скорости окисления олеиновой МЖК на несколько порядков выше, чем константа окисления пальмитиновой НЖК. Естественно, что в биологических системах in vivo это различие будет менее значительным, но всегда останется существенным.

Если растения синтезируют со-6 С18:1 олеиновую МЖК, то животные клетки осуществляют синтез со-9 С18:1 олеиновой МЖК, константа гидролиза которой по единственной ДС является более высокой, исходя даже из теоретических представлений.

В пальмитиновом варианте метаболизма ЖК митохондрии поглощают из цитоплазмы пальмитиновую НЖК с низкой константой скорости реакции. Для оптимального переноса пальмитиновой НЖК через внутреннюю мембрану митохондрий потребовалось сформировать специфичный транспортер (карнитинпальмитоил ацилтрансфераза) и проводить переэтрификацию НЖК из тио-эфиров в карнитиновые эфиры и обратно. В то же время в наружном монослое внутренней мембраны митохондрий происходит гидролиз олеиновой МЖК по стоящей в середине цепи ДС и образованные короткоцепочечные НЖК свободно проходят через внутренний монослой мембраны митохондрий.

Только физико-химические параметры со-9 олеиновой МЖК могут создать такие условия, при которых освобождение а цетил-КоА из олеиновой ЖК при ее (3-окислении всегда выше производительности цикла Кребса и дыхательной цепии митохондрий. Инсулин создает такие условия снабжения всех зависимых от инсулина клеток и их митохондрий субстратом in vivo, при котором потенциальная эффективность наработки митохондриями АТФ в условиях биологической функци адаптации, биологической реакции стресса лимитированы только собственными параметрами системы митохондрий, которая досталась нам от Лрхей.

И характеризовать функцию инсулина словами — гормон усиливает поглощение клетками глюкозы, далее уже не стоит. За инсулином на ступенях филогенеза последовали существенные преобразования в анатомии и физиологии организмов, метаболизме ЖК и глюкозы. Однако столь же патологически значимыми являются и нарушения метаболизма, когда, по каким-то причинам in vivo формируется резистентность инсулинозависимых клеток к инсулину, тем более выпадает синтез гормона вообще. В первую очередь все изменения in vivo касаются нарушения энергообеспечения каждой из клеток и всего органзма.

Биологическое значение активности палъмитоил-КоА-элонгазы и

стеарил-КоА-десатуразы в синтезе ТГкак олеил-олеил-олеат

В инсулинозависимых перипортальных гепатоцитах инсулин экспрессирует синтез двух ферментов — пальмитоил-КоА-элонгазу и стеа-рил-КоА-десатуразы. Первый активирует удлинение цепи атомов углерода в С 16:0 пальмитиновой НЖК, образуя С 18:0 стеариновую НЖК. Второй фермент активирует образование ДС в цепи со-9 С18:1 олеиновой МЖК. При активном действии инсулина в гепатоцитах доминирует олеиновая МЖК; при ИР — пальмитиновая НЖК. Вместе же пальмитиновая НЖК + олеиновая МЖК составляют более 80% всего количества ЖК во всех клетках. При этом содержание in vivo пальмитиновой НЖК физиологично не превышает 15% всего количества ЖК при выраженном доминировании олеиновой МЖК. В эндоплазматической сети гепато-цитов происходит этерификация всех ЖК с глицерином и формирование пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ТГ.

В канальцах эндоплазматической сети происходит удлинение цепи С 16:0 пальмитиновой НЖК. Последовательность реакций сходна с той, что происходит при синтезе пальмитиновой кислоты in situ de novo из глюкозы, однако при действии пальмитоил-КоА-элонгазы удлинение ЖК происходит не в реакции с синтазой жирных кислот, а путем присоединения к ней ацетил-КоА. Ферменты, которые осуществляют элонгацию, используют в качестве субстратов не только пальмитиновую, но и другие жирные кислоты от С20:0 до С24:0, которые необходимы для синтеза сфинголипидов и гликолипидов. Однако основной продукт реакций элонгации в гепатоцитах — это С 18:0 стеариновая кислота. В нервной ткани происходит синтез и других жирных кислот — а-гидрок-сикислот. Оксидазы со смешанными функциями гидроксилируют С22:0 и С24:0 с образованием лигноцериновой и цереброновой кислот, которые функционируют только в структуре нейронов и астроцитов головного мозга.

Включение ДС в цепи НЖК именуют реакцией десатурации. Основные МЖК, которые образуются in vivo у приматов и человека в результате десатурации — со-7 С16:1 пальмитолеиновая и to-9 С18:1 олеиновая (если это цис-форма) и элаидиновая, если транс-форма. И пальмитолеиновая и транс-форма элаидиновой НЖК для человека являются афи-зиологичными; физиологичной с наилучшими параметрами окисления в митохондрих и гидролиза в составе ТГ является эндогенная олеиновая

МЖК. Образование ДС в цепи НЖК происходит в канальцах эндоплазматического ретикулума реакциях с участием молекулярного кислорода и 1МАДН. Десатуразы жирных кислот, которые функционируют во всех животных клетках у человека, приматов, не могут ввести вторую ДС в молекулу 08:1. На это способны только растительные клетки, которые осуществляют реакцию С 18:1 олеиновая НЖК—> 0 8:2 линолевая ННЖК.

Гипергликемия, инсулин, стеарил-КоЛ-десатураза и фенотип ЕЗ/ЕЗ — функциональные синергисты. Они последовательно, сочетанно обеспечивают поглощение клетками глюкозы путем активированного эндоцитоза при действии чувствительных к инсулину ГЛЮТ4 и превращении гидрофильной экзогенной глюкозы в ее, по сути, гидрофобную форму — олеиновую МЖК с целью депонирования в адипоцитах последующего липолиза и окисления ее в митохондриях при синтезе АТФ и небольшом запасании глюкозы в форме гликогена. После еды большую часть глюкозы, инсулинозависимые ге-патоциты реализуют в синтезе in situ de novo пальмитиновой НЖК и далее олеиновой МЖК с целью депонирования в адипоцитах. При этом апоЕ/В-100 рецепторное поглощение клетками НЖК+МЖК в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ в составе одноименных Л ПОН П является функциональным продолжением процесса поглощения клетками глюкозы.

При действии инсулина, при становлении биологической функции локомоции, функции скелетных миоцитов, количество субстратов, которые использованы в синтезе АТФ, и количество энергии (АТФ), которое затрачено в реализации новой биологической функции, возросли на порядок. Происходит это при отсутствии возможности увеличить в межклеточной среде концентрацию гидрофобных субстратов (НЖК+МЖК в форме НЭЖК) и продуктов реакции. Определено это тем, что инсулин in vivo, сохраняя сходные параметры концентрации, обеспечивает значительно более высокие кинетические параметры метаболизма ЖК как субстрата наработки АТФ. Вне сомнения, столь выраженное повышение синтеза в митохондриях АТФ в реализации биологической функции локомоции является частью биологического действия инсулина. Мы полагаем, что функциональная роль гормона в реализации биологической функции локомоции состоит в замене физиологичного, однако потенциально мало эффективного, кинетически медленного пальмитинового варианта метаболизма ЖК in vivo как субстрата для наработки энергии (синтеза АТФ) на более эффективный олеиновый вариант метаболизма.

Для активации олеинового варианта метаболизма ЖК in vivo инсулин экспрессирует синтез филогенетически поздней стеарил-КоА-десатура-зы-2; она инициирует превращение всей синтезированной из глюкозы С 16:0 пальмитиновой НЖК в С18:1 олеиновую МЖК. Промежуточным этапом этой реакции является активность пальмитоил-КоА-элонгазы и синтез С 18:0 стеариновой НЖК. Следующим этапом является превращение стеариновой НЖК в С18:1 олеиновую МЖК при действии стеа-рил-КоА-десатуразы. Согласно полученным нами ранее данным, константа скорости окисления олеиновой МЖК в модельной системе при титровании озоном in vitro на несколько порядков выше, чем скорость окисления пальмитиновой НЖК. В этих условиях митохондрии, окисляя олеиновую МЖК, в единицу времени способны образовать в несколько раз больше ацетил-КоА, при превращении которого в цикле Кребса митохондрии могут наработать соответственно большее количество АТФ, чем при образовании ацетил-КоА из пальмитиновой НЖК.

Полагаем, что потенциальные возможности синтеза АТФ в цикле Кребса лимитированы, в первую очередь, доступностью субстрата — ацетил-КоА. При клиническом состоянии диабетического кетоацидоза доступность субстрата для синтеза АТФ является крайне ограниченной; образование ацетил-КоА в этом состоянии лимитировано как из НЖК+МЖК в форме НЭЖК, так и из глюкозы. Основные проблемы, которые формируются при диабете первого типа, являются энергетическими; в момент возросшей потребности в энергии, in vivo нет возможности быстро и пропорционально усилить синтез АТФ. Сахарный диабет — состояние хронического, потенциального дефицита in vivo энергии, наработки АТФ.

Биологическое предназначение ацил-КоА-десатураз и действие

инсулина

Ацин-КоА-десатуразы — ферменты эндоплазматической сети; они катализируют введение в цепь НЖК двойной связи (ДС). Это происходит с ЖК пищи (экзогенные НЖК), а также с эндогенными НЖК, которые клетки синтезируют in situ de novo из глюкозы, из ацетил-КоА. Субстратами для ацил-КоА-десатураз являются пальмитиновая и стеариновая НЖК. При действии пальмитоил-КоА-десатуразы из пальмитиновой НЖК образуется d)-7 С 16:1 пальмитолеиновая МЖК; у приматов и человека это минорная ЖК. Филогенетически раннюю пальмито-ил-КоА-десатуразу не регулирует инсулин; большое количество ф-7 ЖК синтезируют, в первую очередь, бактерии. Экспрессию стеарил-КоА-десатуразы (СКД) осуществляет инсулин, и это филогенетически поздний фермент; функционально он, вероятно, сцеплен с пальмитоил-КоА-элонгазой, которая катализирует превращение С 16:0 пальмитиновой НЖК в С18:0 стеариновую НЖК. Далее стеариновая НЖК при действии стеарил-КоА-десатуразы превращается в ф-9 олеиновую МЖК.

СКД состоит из 4 трансмембранных домена, оба конца которой —N и -С, расположены в цитозоле; в активном центре фермент содержит два Fe++, в первичной структуре — три молекулы гистидина. Мол. масса частично очищенного фермента составлет примерно 37кДа. В образовании ДС в цепи задействованы переносчик электронов NADH, флаво-протеин, цитохром Ь5 редуктаза и молекулярный О, Вместе они образуют ДС (-С=С-) в цепи атомов углерода. Синтез белка-фермента, экспрессию его генов индуцирует: а) количество субстрата — НЖК, углеводов в пище (индукция субстратом) и б) гуморальные, гормональные медиаторы. Индукция СКД осуществляет субстрат — эндогенная пальмитиновая НЖК и инсулин; клонирование гена СКД проведено у мышей и человека. У человека экспрессированы два гена; несмотря на то, что гомологичность первичной структуры десатураз достигает 87%, экспрессия их генов происходит раздельно.

Транскрипция генов определена тем, что запасать в цитозоле как ЖК, так и спирт ХС физиологично в форме эфиров с эндогенно синтезированной олеиновой МЖК. Кроме того, синтез олеиновой МЖК предотвращает явления «липотоксичности», выражено гидрофобной пальмитиновой НЖК; афизиологичное действие она проявляет, если длительно находится в цитозоле в форме НЭЖК. Пальмитиновая НЖК, кроме высокой гидрофобности, обладает еще и высокой химической активностью. В реакции пальмитоилирования она ковалентно, необратимо взаимодействует с белками, вызывая изменение конформации и потерю ими физиологичной активности. При действии СКД в гепато-цитах функционально происходит: а) превращение эндогенной стеариновой НЖК в олеиновую МЖК; б) уменьшение образования пальмитиновых ТГ как пальмитоил-пальмитоил-олеат и олеил-пальмитоил-паль-митат. В пальмитиновых ТГ, в sn-2 трехатомного спирта глицерина, с вторичной спиртовой группой, всегда этерифицирована пальмитиновая НЖК. Пальмитиновые ТГ во всех клетках гормонзависимой липазы подвергают гидролизу с низкой константой скорости реакции.

В противоположность пальмитиновому варианту метаболизма ЖК, инсулин формирует олеиновый вариант метаболизма субстратов для наработки энергии, на основе:

  • а) высокой константы скорости гидролиза всеми липазами in vivo (панкреатическая, постгепариновая ЛПЛ, ПГГ, гормонзависимая и липаза высокой физической активности, за исключением липазы раннего постнатального периода) олеиновых ТГ, по сравнению с пальмитиновыми;
  • б) высокой константы скорости гидролиза олеиновых ТГ в составе одноименных ЛПОНП, быстрого формирования активной конформации апоВ-100, образования кооперативного апоЕ/В-100 лиганда и векторного поглощения лигандных олеиновых ЛПОНП всеми инсулинозависимыми клетками и
  • в) высокой константы скорости реакции окисления олеиновой МЖК в митохондриях с образованием АТФ. По сути, действие инсулина направлено на ограничение использования пальмитиновой НЖК как субстрата для наработки клетками энергии, на повышение эффективности функции всего комплекса реакций, которые последовательно задействованы в метаболизме субстратов и наработки энергии. Чем активнее функция инсулина in vivo, тем меньшее количество пальмитиновой НЖК окисляют митохондрии, используя эквимольное количество олеиновой МЖК. Высокие параметры кинетики позволяют митохондриям за единицу времени окислить большее количество Ж К и синтезировать больше молекул АТФ.

Если экспрессия стеарил-КоА-десатуразы и превращение экзогенной глюкозы в олеиновую МЖК — это функция И НС, есть ли in vivo филогенетически более ранние системы, которые понижают количество экзогенной пальмитиновой НЖК, которое поступает с пищей? Филогенетически поздний инсулин не оказывает регуляторного влияния на превращения in vivo экзогенной пальмитиновой НЖК. Действительно, с аутокринного уровня функционируют органеллы, которые понижают содержание в цитозоле экзогенной пальмитиновой НЖК. Это перокси-сомы; активность их инициируют субстраты, которые на мембране ядра связываются с рецепторами активации пролиферации пероксисом семейства а-, (3- и у-рецепторов.

ГЛП фенотипа (типа) V является врожденной патологией, более вероятно, моногенной. При этом экспрессия генов и синтез протеинов in vivo достаточны для реализации биологической функции трофологии (питания) в условиях физиологичной индукции субстратом как по количеству, так и по составу ЖК. При этом важно не только: а) сколь много НЖК содержит съеденная пища; б) имеются ли токсичные ингредиенты или афизиологичные пищевые добавки, но и то в) какой в это время in vivo реализуется вариант метаболизма субстратов для наработки энергии — физиологичный, но мало эффективный пальмитиновый или тоже физиологичный, высокоэффективный олеиновый вариант. Описаны разные этиологические факторы, могут инициировать ГЛП фенотипа V. Для развития ГЛП фенотипа Vдостаточно афизиологичной индукции специфичным субстратом (пивом) в течение нескольких дней. Можно рассматривать это как индукцию избытком субстрата при наличии афизиологичного фенотипа Е4/Е4.

Возможно, что афизиологичное влияние при приеме больших объемов пива оказывают короткоцепочечные ЖК в напитке, токсичные продукты брожения солода, хмеля или наличие афизиологичных пищевых добавок. В течение ряда лет, для устойчивого состояния пены, в пиво на заводах в странах Скандинавии добавляли соли кадмия. Двухвалентные катионы последнего оказывают in vivo выраженное гепато-токсичное действие.

Создается впечатление, что: а) формирование ГЛП фенотипа V происходит на фоне врожденного дефекта поглощения клетками НЖК+МЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП (генотип е4/е4) при одновременном действии; б) афизиологичной нагрузки углеводами и в) токсичном действии компонентов пищи. ГЛП фенотипа V это может быть и патология углеводов и тех ЖК, в которые они превращаются in vivo. В условиях: а) злоупотребления пивом; б) действия иных экзогенных, токсичных компонентов пищи, при; в) низкой экспрессии синтеза в ге-патоцитах белка стеарил-КоА-десатуразы-2; г) более частого наличия генотипа е4/е4 апоЕ, развивается ГЛП типа V. В условиях синдрома ИР и невозможности усилить активность стеарил-КоА-десатуразы-2 всю синтезированную из экзогенной глюкозы пальмитиновую НЖК гепа-тоциты этерифицируют в пальмитиновые и олеиновые ТГ и структурируют в одноименные ЛПОНП. Возрастает и количество пальмитиновой и стераиновой НЖК, которые этерифицированы в sn-2 стеариновых ТГ и формирование апоВ-100 стеариновых ЛПОНП, постлигандных стеариновых ЛПОНП и перлигандных стеариновых ЛПНП.

 
<<   СОДЕРЖАНИЕ   >>